Пресса и ТВ

Жизнь до гранта

Гость города, проезжая мимо ИОФХ, вряд ли догадается, что это научная организация, - увидев несколько корпусов на большой территории за оградой, решит скорее, что это предприятие. И в чем-то окажется прав.

- Исторически наш институт задумывался основателями - академиками Александром и Борисом Арбузовыми, отцом и сыном, - как крупный академический комплекс химико-биологического направления, в котором реализовывался бы, как сегодня говорят, полный инновационный цикл - от создания активной молекулы до превращения ее в коммерческий продукт. В частности, в лекарственный препарат, - говорит директор ИОФХ академик Олег Синяшин. - Вся инфраструктура института заточена под эту идею. Была создана совокупность лабораторий и служб - для синтеза и изучения новых соединений и последующего проведения их широкого скрининга на биологическую активность с целью выявления препаратов-лидеров. Эти препараты поступали в технологическую лабораторию, где наши специалисты разрабатывали технологии и нормативную техническую документацию, выпускали опытно-промышленные партии. А дальше мы эти партии направляли на завод “Татхимфармпрепараты” - на их основе изготавливались лекарственные формы. 

Институту два года назад исполнилось 70 лет. Благодаря мощнейшим химическому и медико-биологическому блокам, ИОФХ еще в советское время вполне соответствовал тем требованиям, которые предъявляются академическим институтам в наши дни. Но наступили 1990-е годы... И если физико-химическому направлению удавалось держаться на плаву за счет хоздоговоров, то медико-биологическое стало сильно слабеть. Возник дисбаланс - и в кадровом составе, и в оборудовании, и в содержании основных фондов. “Медико-биологический корпус еще три года назад не был таким, как сейчас, - замечает директор ИОФХ. - Он находился в предаварийном состоянии. Тем не менее высокий уровень научных разработок мы сохранить смогли, и они стали основой проекта, который мы сейчас реализуем”.

Чтобы подать заявку на поддержку комплексной программы развития, институту потребовалась определенная смелость: ведь среди научных направлений конкурса РНФ институт выбрал не химическое, как можно было ожидать, а медицинское, вступив в конкуренцию со специализированными организациями. Но у ИОФХ был козырь - совершенно оригинальные разработки, базирующиеся на методологии создания ингибиторов холинэстеразы, которая дает возможность реализации новых подходов к решению задач, поставленных в комплексной научной программе. 

- То, чем мы занимались на протяжении всей истории нашего института, пожалуй, в России системно не делает никто, - считает О.Синяшин. - Думаю, и в мире тоже. На основе идеи о двухфрагментном принципе конструирования биоактивных молекул на базе производных пиримидина профессором Владимиром Резником была создана методология поиска лекарственных препаратов с разной направленностью действия. На основе этой методологии в ИОФХ было получено несколько новых лекарственных средств, которые вошли в фармакопею СССР и России. Это иммуномодулятор “Димефосфон”, препарат “Ксимедон”, который с самого начала использовали как противоожоговое средство, сейчас же у него широкий спектр применения, вплоть до лечения ВИЧ-инфекций. Это противоопухолевый препарат “Глицифон” для лечения рака кожи. Имея опыт создания таких лекарственных средств, мы решили рискнуть... И смогли войти в те 16 научно-образовательных организаций России, что получили гранты РНФ на свое комплексное развитие. 

Три пути

Работа в рамках комплексной научной программы идет по трем направлениям. Первое - создание ингибиторов ацетилхолинэстеразы. На их основе ученые намерены получить новые лекарственные препараты для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, в частности болезни Альцгеймера. Второе направление - создание новых нейро- и гепатопротекторов, то есть препаратов, которые защищают нервную систему и лечат заболевания печени. Третье связано с поиском антимикробных агентов. 

- Все эти три тематики объединяет направленное конструирование потенциальных лекарств, - объясняет О.Синяшин. - Кроме того, мы использовали общую химическую платформу, на которой данные работы развиваются: это, в основном, макроциклические и супрамолекулярные системы, которыми институт занимается последние лет двенадцать. 

Мы широко используем методы компьютерного моделирования, а также моделирование заболеваний на животных. Тут мы тесно сотрудничаем с коллегами из Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН и Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. 

Лечить, не калеча

Слово “ингибитор” происходит от латинского inhibere, что значит “задерживать”. Это общее название веществ, подавляющих или тормозящих течение физиологических и физико-химических (главным образом ферментативных) процессов в организме.

Традиционно ученые ИОФХ занимались проблемой контроля времени жизни освобожденного в синаптическую щель медиатора ацетилхолина, и значительная часть комплексной программы по гранту РНФ посвящена дальнейшей разработке этого чрезвычайно важного направления. Передача возбуждения через холинергические синапсы лежит в основе множества жизненно важных процессов, проходящих при участии центральной и периферической нервной системы. Время действия медиатора ацетилхолина у млекопитающих зависит от фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ): воздействуя на него различными ингибиторами, ученые меняют активность холинэстеразы (одним из ферментов которой является АХЭ). Вызываемый физиологический эффект варьируется в очень широких пределах - от увеличения надежности синаптической передачи до полного блокирования связи между синапсами. Соответственно широк и диапазон использования ингибиторов холинэстеразы: от лекарственных средств до боевых отравляющих веществ нервно-паралитического действия. Развитие химического оружия сегодня запрещено международными конвенциями, но изучение средств защиты от химического поражения остается очень актуальным и интересует ученых многих стран. 

При лечении болезни Альцгеймера обязательно используется частичное ингибирование ацетилхолинэстеразы, однако существующие препараты имеют очень серьезный недостаток: они угнетают активность фермента в равной степени и в больных, и в здоровых органах, то есть из-за возникновения массы побочных эффектов и лечат, и калечат одновременно. Для создания других препаратов необходимы новые фундаментальные знания о роли холинэстеразы в функционировании нервной системы в целом и о механизмах передачи информации в холинэргических синапсах в частности. В рамках первого направления комплексной программы, поддержанной грантом РНФ, ученые ИОФХ ищут препараты на основе производных пиримидина, а также разрабатывают новые пути профилактики и терапии отравлений ингибиторами холинэстеразы. 

Выход из лабиринта

Обновление медико-биологического корпуса - с оснащением его самым современным биохимическим и медицинским оборудованием, с устройством вивария, соответствующего санитарным правилам и нормам, в основном завершилось к 2016 году. На торжественное открытие международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии при ИОФХ им. А.Е.Арбузова приезжали почетные гости - президент Республики Татарстан Рустам Минниханов, руководитель ФАНО России Михаил Котюков и другие официальные лица. Рассказывая об этом визите, все газеты написали о крысе, которой выпала честь продемонстрировать перед высокими гостями действие синтезированного учеными ИОФХ вещества, на основе которого со временем может быть создан новый препарат для лечения болезни Альцгеймера. 

Об этом эксперименте рассказал руководитель центра Константин Петров, проводивший для “Поиска” экскурсию по медико-биологическому корпусу. Но сначала мы заглянули в виварий, где живут белые крысы и мыши, прибывшие самолетом из вивария в Пущине. Стандарт требует, чтобы животные были одинаковы и не имели никаких заболеваний, которые могли бы повлиять на их метаболизм. Это нужно для того, чтобы получить “чистый” ответ их организма на испытываемые лекарства. Поскольку крысы и мыши - существа ночные, для них специально “поменяли” день с ночью - чтобы они были активны в одно время с исследователями. 

В ходе реализации комплексной программы РНФ уже найдено очень перспективное соединение, которое ученые готовят для клинических испытаний в качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера. Но до того необходимо провести целый ряд тестов на животных. 

Болезнь Альцгеймера моделируется двумя способами. Один из подходов - создать у лабораторного животного нарушение памяти (она при болезни Альцгеймера страдает в первую очередь), а потом восстановить ее с помощью биологического агента, синтезированного химиками ИОФХ. То, что показали президенту Татарстана, было тестом на проверку эффективности фармакологического агента. Круглый бак с водой - водный лабиринт Морриса - предназначен для оценки параметров памяти у крысы. Суть эксперимента - грызун, плавая в непрозрачной (забеленной сухим молоком) воде, должен по памяти, ориентируясь по предметам в комнате и знакам на стенах, найти твердую площадку. После инъекции одного вещества животное забывает, где находится площадка, а найдя ее, путь не запоминает. Но память восстанавливается после инъекции другого вещества - ингибитора ацетилхолинэстеразы. 

Вторая модель болезни Альцгеймера - трансгенная. Для испытаний берутся мутантные мыши или крысы, у которых в геном встроено множество копий гена, отвечающего за выработку человеческого бета-амилоидного пептида (БАП). БАП откладывается в мозге у больных Альцгеймером. Терапия в этом случае направлена не на симптоматическое лечение нарушений памяти, а на снижение выработки и отложений БАП. Этот пептид очень токсичный, от него гибнут нейроны, поэтому память и нарушается. “Наша задача - найти средство борьбы с болезнью Альцгеймера, совместив два в одном, - продолжает К.Петров. - В молекулу ингибитора АХЭ, вызывающего симптоматическое улучшение памяти, мы хотим добавить часть другой молекулы - для замедления отложения БАП. Таким образом, одна часть молекулы улучшает синаптическую передачу, другая препятствует отложениям БАП. И память восстанавливается”. 

Но мало создать перспективную молекулу - прежде чем выпускать препарат на клинические испытания, нужно подобрать дозу, проверить вещество на токсичность, изучить, каким образом оно действует на живые клетки. 

- Особенность нашего центра - гибкость, - объясняет К.Петров. - Нет специфического оборудования, заточенного под узко поставленные задачи. В зависимости от того, какие классы соединений могут быть синтезированы, где их можно применить, какая у них ожидается биологическая активность, мы используем различные модели заболеваний и испытываем перспективные соединения на животных. Моделей заболеваний разработано достаточно много. Мы отслеживаем, прежде всего, первичную активность молекул, затем выявляем соединения - кандидаты на последующее улучшение этой активности. Работаем в тесном контакте с медиками. 

А затем перспективная молекула отдается по принципу аутсорсинга в специализированные учреждения для дальнейшего исследования. Как показывает опыт, когда уже есть соединение-лидер, проявляющее высокую активность в отношении какого-то заболевания или фермента, появляется очень много желающих изучать это чудо-соединение, в том числе и среди узкоспециализированных биологов, медиков и т.д. Но вот на этапе, когда еще только нужно найти такое соединение на пустом месте, никто за это браться не хочет. И смысл существования в химическом институте такого специализированного структурного подразделения, как наше, как раз в том, чтобы находиться на переднем крае исследований: мы фильтруем молекулы, мы передаем свои пожелания химикам. Мы должны разговаривать с ними на одном языке!

Как помочь Прометею?

Новые гепато- и нейропротекторы, рассказал заведующий лабораторией химико-биологических исследований, профессор Владимир Зобов, ученые ищут среди производных пиримидина, точнее - среди аналогов ксимедона - лекарственного средства, разработанного, как уже упоминалось, в ИОФХ. В его основе - вещество, стимулирующее синтез белка. Этот препарат способствует быстрому восстановлению тканей после ожогов, ран, язв, порезов.

- Если нейропротекторы, в принципе, существуют в западной фармакологии, их там можно купить в аптеках, то такой категории, как гепатопротекторы, в мировой практике нет, - объясняет В.Зобов. - Отечественные препараты, которые у нас рекламируют как гепатопротекторы, западная фармакология относит к категории метаболических средств. То есть ею отрицается наличие гепатопротекторов как таковых. Наши же так называемые “гепатопротекторы” (эссенциале, гептрал, карсил, овесол), во-первых, все растительного происхождения, среди них нет ни одного синтетического, а во-вторых, это все плацебо, то есть, по сути, хорошо раскрученный бренд. Тот случай, когда в препарате нет ничего, что позволяло бы печени лучше справляться с нагрузками, а народ покупает, потому что слово “гепатопротекторы” - завораживающее. Огромный бизнес делается на вере в то, что обязательно должен быть препарат, который восстанавливает печень. Но печень - единственный орган в организме, который обладает способностью к регенерации (откуда-то древние греки, создавшие миф о Прометее, это знали). И коль скоро это так, то мы можем только помочь ей регенерироваться быстрее и качественнее. Ксимедон - нестероидный анаболик с крайне низкой токсичностью (ее определить практически невозможно), но стимулирует процесс регенерации очень хорошо. И мы стремимся модифицировать молекулу ксимедона так, чтобы усилить ее способность регенерировать печеночную ткань в первую очередь и нервную ткань во вторую - тут мало шансов, но они есть. Все это теоретически возможно. Два года программы миновало, мы уже определили два соединения-лидера - как по нейропротекции, так и по гепатопротекции. Всего было исследовано более 15 соединений - аналогов ксимедона.

Теперь главная задача - определить их механизм действия. То есть найти рецептор или фермент, на который действует это соединение-лидер, в результате чего и возникают позитивные эффекты. Расшифровка механизма действия любого лекарства - дело очень долгое, дорогое, сложное. Но благодаря приборам, которые мы закупили по этому проекту РНФ, и технологиям, которые используем, мы надеемся зацепиться хотя бы за один механизм действия. Решить эту задачу до конца программы мы явно не успеем. Механизм действия аспирина, например, ученые изучали десятилетия. Аспирин открыли в 1899 году, а Нобелевская премия за расшифровку механизма его действия была получена только в 70-х годах ХХ века. 

В Центре нейрохимии и фармакологии сейчас очень активно внедряется технология клеточных культур. Это позволяет не работать на живых крысах, а закупать изолированные гепатоциты, причем человеческие, а не крысиные, и на них уже, в плошках и пробирках, вести скрининг гепатопротекторов, изучать механизм их действия.

Александра Волошина, научный сотрудник лаборатории химико-биологических исследований, рассказывая о поиске новых механизмов действия антимикробных препаратов (третье направление программы), также отметила, что внедрение технологии клеточных культур серьезно продвинуло исследования. Так, например, получены конкурентоспособные результаты в области создания новых антимикробных агентов необычной трехмерной архитектуры, обладающих мультитаргетным (комплексным) действием на патогенную среду, в частности, новые противотуберкулезные препараты. Удалось выяснить, как можно регулировать антимикробную активность и селективность по отношению к бактериям и грибам, изменяя топологию молекул. 

Результаты исследований по всем трем направлениям нашли отражение в публикациях в высокорейтинговых международных изданиях, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, таких как Biochemical Journal, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroscience, Angewandte Chemie и др.

Все только начинается!

- Мы благодарны РНФ, который создает условия для привлечения молодых ученых, аспирантов и студентов к исследовательской деятельности, - говорит академик О.Синяшин, подводя итог нашему знакомству с ИОФХ. - Мы смогли преодолеть кадровый дисбаланс: в институте было много ученых в области химии и недостаточно специалистов, в первую очередь молодых, связанных с медициной, физиологией, биологией. Сегодня мы плотно работаем с Институтом фундаментальной медицины и биологии Казанского (Приволжского) федерального университета и с Казанским государственным медицинским университетом (КГМУ). Из этих двух ведущих вузов мы привлекаем к работе по проекту молодые кадры. Самое главное - у нас появился взаимный интерес. С КГМУ, например, мы формируем базовую кафедру, нацеленную именно на проведение исследований по фармакологии. Примечательно, что многие инициативы идут не сверху, а от Совета молодых ученых. Так, в прошлом году ребята провели совместную конференцию научной молодежи КГМУ и ИОФХ по вопросам медицинской химии. Причем медики выступили в ИОФХ, рассказали о проблемах, над которыми работают, а наши ребята выступили в КГМУ с сообщениями о своих исследованиях. Создаются неформальные коллективы на уровне как ведущих ученых, так и молодых.

Второй момент, который хотелось бы отметить, - мы сумели за счет этого гранта РНФ существенно улучшить материальную базу медико-биологического блока, что позволяет достигать значительных научных результатов.

Наконец, грант дал возможность пойти по пути (хотя, замечу, это будет долгий путь!) создания лабораторий и технологических участков, отвечающих высоким международным стандартам качества. Это чистые помещения, это определенные трансгенные животные, ориентированные на конкретные виды заболеваний... То есть мы уверенно выходим на мировой уровень исследований, обеспечивающий решение задач, которые ставятся в программе развития ИОФХ. 

И это только начало! Хотелось бы, чтобы Центр нейрохимии и фармакологии развивался и дальше, чтобы в нем формировались новые научные направления. В нашем научном портфеле, например, есть разработки, связанные с созданием противоопухолевых препаратов, противоэпидемиологических средств, и уже найдены препараты-лидеры. Это не входит в рамки комплексной программы развития, поддержанной РНФ, но в перспективе значительно расширит работу центра. Кроме того, некоторыми препаратами на основе уже синтезированных в ИОФХ молекул заинтересовались крупные фармкомпании. Они готовы после завершения этого проекта подключаться к их исследованию для проведения не только доклинических, но, может быть, даже и клинических испытаний. 

Лично для меня важно, что создание Российского научного фонда и выделение им грантов такого уровня позволяет научным организациям заглянуть за горизонт. Если в рамках РФФИ выделяются небольшие гранты для реализации конкретных задач, то в случае проектов РНФ мы смотрим в будущее. Грант РНФ дает возможность сложные научные проблемы решать на высоком уровне, ставить перед коллективом цели, о которых в прошлые десятилетия мы не имели возможности даже думать. Это открывает перед учеными широкие перспективы в их научных изысканиях, что особенно актуально для молодежи. Она понимает, что существует фонд, который делает их работу не случайной, не сиюминутной, позволяет им почувствовать уверенность в завтрашнем дне.

Наталия БУЛГАКОВА

Фото Ольги ПРУДНИКОВОЙ