Лаборатория редокс-активных молекулярных систем (РАМС)

Лаборатория создана при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках проекта «Молекулярный дизайн редокс-активных гетероциклических систем – новых противоопухолевых агентов» в 2022 году и ориентирована на решение проблемы поиска новых эффективных средств для лечения онкологических заболеваний и борьбу с резистентностью микроорганизмов к антимикробным препаратам. Основное направление исследований лаборатории посвящено разработке новой методологии конструирования редокс-активных молекулярных систем, установление корреляции их структуры со свойствами, выявление механизма противоопухолевого и антимикробного действия таких систем и создание на их основе высокоэффективных агентов.

Сотрудниками лаборатории впервые разработан подход к дизайну потенциальных лекарственных кандидатов противоопухолевой фармакологической направленности, заключающийся в использовании модифицированной концепции пролекарств, формировании предпосылок к таргетному действию и объединению в одной молекуле нескольких фармакофорных фрагментов. Осуществлен масштабный синтез целевых полифармакофорных соединений, содержащих пространственно-затрудненный фенол, способный выступать как редокс-активные системы: проявлять двойственный характер, переходить от антиоксидантной защиты здоровых клеток, а при окислении — к высокоцитотоксичным видам – хинонметидам, поражающим опухолевые клетки. Экспериментальные данные, полученные при исследовании новых гибридных молекул, сочетающих ПЗФ с активирующей фосфонатной группой в бензильном положении и дополнительными мочевино/тиомочевиновыми или бензофуроксановыми фрагментами, продемонстрировали избирательную токсичность в отношении опухолевого микроокружения, что объяснялось переключением ПЗФ с антиоксидантных свойств в нормальных условиях на прооксидантный эффект в опухолевых клетках аденокарциномы двенадцатиперстной кишки (HuTu 80). Среди библиотеки синтезированных соединений обнаружена также большая группа веществ, обладающих высокой противомикробной активностью.

В настоящее время основным направлением исследований лаборатории является разработка подхода к созданию новых типов «гибридных» лекарственных препаратов для антимикробной терапии и терапии опухолевых заболеваний, действие которых основано на принципиально новом сочетании приемов фотодинамической терапии (ФДТ) и фотофармакологии (ФФ). Для получения структур, сочетающих ФС, способный к генерированию активных форм кислорода («ФДТ-фрагмент»), и редокс-активный фрагмент, нетоксичный в восстановленном состоянии, но способный окисляться под действием АФК с образованием биологически активного субстрата («ФФ-фрагмент») используется стратегия гибридизации (связывание двух и более активных компонентов с целью улучшения свойств объекта и расширения спектра действия), которая является современным эффективным инструментом создания новых биологически активных веществ и материалов. Биологическое действие «ФФ-фрагмента» молекулы обуславливается активностью «ФДТ-фрагмента», с одной стороны, и усилением действия генерируемых активных форм кислорода – с другой (Рисунок 1). Подобное синергетическое сочетание позволяет увеличить активность всей молекулы в целом. Данная стратегия является комбинацией ФДТ (генерирование АФК под действием света и обусловленная этим активность) и ФФ (генерирование биологически активной частицы из неактивной молекулы под действием света). Поскольку и для ФДТ, и для ФФ одним из ключевых является вопрос адресной доставки препарата непосредственно в опухолевые ткани, в структуру дополнительно будут введены векторные фрагменты, обеспечивающие адресную доставку. Кроме того, разработаваются липосомальные наноконтейнеры для инкапсулирования синтезированных лекарственных молекул с целью повышения их стабильности в биомикроокружении, улучшения биодоступности и снижения побочных эффектов на здоровые органы.

Рисунок 1 Общая стратегия создания новых типов биологически активных агентов, основанная на сочетании принципов ФДТ и ФФ