Итоги 2016 года
1. Найдена новая кислотнокатализируемая перегруппировка различных 3-(2-нитроарил)оксиран-2-карбоксосоединений в труднодоступные несимметрично замещённые производные щавелевой кислоты. Процесс характеризуется высокими выходами продукта, который содержит два фармакофорных фрагмента (щавелевой и антраниловой кислот). Перегруппировка осуществляется в “one-pot” процессе; в ней реализуется каскадный процесс, включающий восстановление нитрогруппы до аминной, окисление одного из атомов кислорода эпоксидного кольца до карбоксигруппы, сопровождающееся разрывом С–С связи и миграцией образующегося фрагмента к аминогруппе с формированием связи С–N.
Аннотация. Оксаламиды являются основой многих биологическиактивных соединений1. Среди их производных известны ингибиторы ацетилхолинэстеразы2, С5а3, синтазы NO4, интегразы ВИЧ5 и протеазы ВИЧ-16, противоэпилептические препараты7, препараты для борьбы с ВИЧ8, хемиотерапевтические препараты различного действия9 и цефалоспориновые антибиотики10. Производные антраниловой кислоты являются потенциальными противоопухолевыми агентами11 и лигандами для рецепторов ядерной мембраны клеток печени (farnesoid X receptor)12. Известные лекарственные свойства производных антраниловой и щавелевой кислот обеспечивают новые возможности для соединений, состоящих из комбинации этих двух систем, и делают многообещающими исследование их биологической активности. ((1) (a) Curr. Med. Res. Opin. 2015, 31, 707; (b) J. Antimicrob. Chemother. 2015, 70, 766; (c) Liver Int. 2015, 35, 953; (d) Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 909; (e) J. Med. Chem. 2001, 44, 4359; (f) PLoS One 2014, 9, e114086; (g) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3953. (2) Med. Chem. Res. 2015, 24, 588. (3) J. Med. Chem. 1992, 35, 252. (4) PLoS One 2014, 9, e92905. (5) (a) Drugs Future, 2005, 30, 277; (b) Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2900; (c) Antimicrob. Agents Chemother. 2014, 58, 3927. (6) (a) Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1153; (b) Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4021; (c) Virology, 2005, 339, 213; (d) J. Med. Chem., 2012, 55, 4764. (7) Arch. Pharmacol. 2012, 345, 57. (8) (a) J. Gen. Virol. 2013, 94, 2710; (b) Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 7884; (c) Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6735. (9) J. Med. Chem., 1998, 41, 4607. (10) US Pat. 1978, 113, 943; Chem. Abstr. 1979, 90, 72212. (11) Eur. J. Med. Chem. 2012, 54, 549. (12) Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 2447).
Обзор литературы обнаружил лишь пять примеров синтеза несимметричных оксаламидов. Первый является традиционным и основан на конденсации соответствующих карбоновых кислот с аминами, которая требует либо активирующих агентов, либо преобразования исходных соединений в более реакционноспособные производные. Следующие три метода – это методы прямого амидирования аминами изоцианатов, a-кетобензтриазола и амидов трихлорпировиноградной кислоты. Пятый способ является наиболее новым и основывается на H2O2-инициируемом окислительном амидировании 2-оксалальдегидов аминами. Все эти методы, однако, не лишены недостатков, таких как жёсткие условия проведения процессов, дорогостоящие реагенты, плохая атомэффективность и ограниченное разнообразие исходных соединений (схема 1).
Схема 1. Основные методы синтеза несимметричных оксаламидов.
Метод синтеза несимметричных оксаламидов, предложенный нами, базируется на перегруппировке 3-(о-нитрофенил)оксиран-2-карбоксамидов (схема 2). Бесспорными достоинствами метода являются количественные выхода, доступность исходных соединений, отсутствие металлокатализаторов, 100%-ная атомэкономичность, легкость исполнения.
Схема 2. Синтез N1-(о-карбоксиарил)-N2-арил(или Н)оксаламидов.
Как видно из схемы 2, перегруппировка 3-(о-нитроарил)оксиран-2-карбоксамидов 3 в оксаламиды 4 включает в себя преобразование только 3-(2-нитроарил)оксиранового фрагмента. На основании этого мы предположили, что использование 3-(о-нитроарил)оксиран-2-ил)(арил)метанонов 6, содержащих необходимый для осуществления фрагмент, обеспечит образование о-(2-оксо-2-арилацетамидо)бензойных кислот 7. Действительно, кипячение оксиранов 6 в AcOH в присутствии каталитического количества H2SO4 приводит к образованию целевых монооксаламидов 7 с хорошими выходами (схема 3).
Схема 3. Синтез 2-(2-оксо-2-арилацетамидо)бензойных кислот 7.
Необходимые для перегруппировки оксиранопроизводные 3 и 6 синтезированы конденсацией по Дарзану о-нитробензальдегидов с амидами монохлоруксусной кислоты или хлорацетофенонами соответственно (схема 4). Следует отметить, что в случае хлорацетофенонов процесс протекает стереоселективно с образованием только транс-изомеров 6, за более короткое время (0.5 часа против 7 часов) и с количественными выходами.
Схема 4. Синтез оксиранопроизводных 3 и 6.
Таким образом, открыта новая перегруппировка в двух классах оксирановых соединений с о-нитроарильным фрагментом с одной стороны оксиранового кольца и карбонильной группой – с другой, протекающая с образованием оксаламидов. Перегруппировка, осуществляемая в одну стадию, включает в себя каскад превращений, а именно a) классическую перегруппировку Мейнвальда в начальной стадии с образованием кетона с активной a-метиленовой группой, b) превращение карбонильной группы кетона в карбоксильную функцию, с) восстановление нитрогруппы до аминогруппы, d) миграцию активной a-метиленовой группы к атому азота только что восстановленной нитрогруппы. Простые условия проведения реакции и доступность исходных соединений усиливают потенциал этого метода для использования продуктов перегруппировки в синтезе сложных молекул. Предполагается, что данная методика будет иметь разностороннее применение в препаративном синтезе биологически важных фармацевтических молекул с фрагментами антраниловой и щавелевой кислот.
Авторский коллектив: Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Хикматова Г.З., Миронова Е.В., Криволапов Д.Б., Базанова О.Б., Кацюба С.А., Ризванов И.Х., Латыпов Ш.К.
Публикации:
1. Mamedov V.A., Mamedova V.L., Khikmatova G.Z., Mironova E.V., Krivolapov D.B., Bazanova O.B., Chachkov D.V., Katsyuba S.A., Rizvanov I.Kh., Latypov S.K. A novel acid-catalyzed rearrangement of 2-substituted-3-(2-nitrophenyl)oxiranes for the synthesis of di- and mono-oxalamides. // RSC Advances.- 2016. - N. 6. - P. 27885–27895.
2. Созданы новые препараты метаболического типа действия, обладающие разноплановым протекторным эффектом (актопротекторным, гепатопротекторным и нейропротекторным) на основе 1,2-дигидро-4,6-диметил-1-N-(2-оксиэтил)пиримидона - действующего начала отечественного лекарственного средства Ксимедон, с L-аскорбиновой или пара-аминобензойной кислотами. Гепатопротекторная и нейропротекторная эффективность препаратов превосходят эффективность лекарственных средств Ксимедон, Тиотриазолин и Рилузол.
Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-50-00014.
 |
 |
 |
| Рис. Структурные формулы действующего начала лекарственного средства Ксимедон (1), аксорбиновой (2) и пара-амино-бензойной (3) кислот |
Рис. (А) Токсическое поражение печени; (Б) уменьшение патологических изменений печени под действием препаратов |
Рис. Деструктивные изменения серого вещества в вентральных рогах спинного мозга крысы в эпицентре травмы |
Аннотация. Конъюгаты действующего вещества отечественного лекарственного средства Ксимедон 1,2-дигидро-4,6-диметил-1-N-(2-оксиэтил)пиримидона-2 (3) с биогенными L-аскорбиновой (1) и пара-аминобензойной (2) кислотами (лабораторные шифры 29Д, 34Д, соответственно) получали нагреванием смеси пиримидина (3) и соответствующей кислоты в спирте или воде. По данным рентгеноструктурного анализа в кристаллическом состоянии 29Д и 34Д представляют собой сокристаллы пиримидина (3) с кислотой (1, 2), а в растворах по данным ЯМР - солеподобные динамические системы.
На модели CCl4-индуцированного токсического гепатита исследовалась гепатопротекторная активность полученных препаратов (29Д, 34Д). Было показано, что при профилактической схеме введения новые синтезированные производные пиримидина (доза 1/300 от ЛД50) уменьшают площадь поражения печени стеатозом и некрозом гепатоцитов: в контроле площадь поражений печени 36,30 ± 2,71%, при введении 34Д 31,40 ± 7,11%, 29Д 15,89 ± 2,16, Ксимедона 19,08 ± 5,09% и Тиотриазолина 33,19 ± 3,51%. Под влиянием конъюгата 34Д нормализовался уровень билирубина, повышенный в результате токсического поражения CCl4. Как по морфологическим, так и по биохимическим показателям производные пиримидина проявили выраженные преимущества по сравнению с веществом сравнения препаратом Тиотриазолином. У животных, которым вводили конъюгат 29Д, площадь поражений печени была меньше на 10-17% в сравнении с группой, которой вводили Ксимедон. При введении по терапевтической схеме выявлено, что производные пиримидина и вещество сравнения Тиотриазолин уменьшают площадь поражения печени стеатозом и некрозом и в 2-3 раза уменьшают накопление липидов уже с 3 дня введения. В сравнении с Тиотриазолином, конъюгат 29Д, проявившее наибольший эффект, привело к снижению площади поражения в 2,85 раз, Тиотриазолин – в 2,2 раза. Эффективные дозы вещества 29Д были от 0,22 до 0,54 мг/кг (1/25000-1/10000 от ЛД50), оптимальная терапевтическая доза Тиотриазолина 2-4 мг/кг (1/3000-1/1500 от ЛД50).
Конъюгат 29Д стимулирует физическую работоспособность лабораторных животных в тесте «принудительное плавание до отказа» более чем в 10 раз в сравнении с фоновым плаванием. В условиях многократного (курсового) внутрибрюшинного введения (11 суток) конъюгат 29Д в дозе 20 мг/кг (1/300 от ЛД50) проявил статистически значимый стимулирующий физическую работоспособность эффект - стимуляции работоспособности на 440% по отношению к контролю на 14-е стуки опыта. Многократное введение (11 суток) конъюгата 29Д в условиях физических нагрузок не оказывает влияния на лейкопоэз, но стимулирует эритропоэз, приводя к увеличению числа эритроцитов и уровня гемоглобина. Введение данного вещества в условиях истощающих физических нагрузок предотвращает такие изменения биохимических показателей крови, как снижение уровня глюкозы, повышение уровня мочевины и лактата фтор-оксалатной плазмы. Результаты гематологических и биохимических анализов крови свидетельствуют о более легкой переносимости физических нагрузок на фоне введения конъюгата 29Д.
На модели дозированной контузионной травмы спинного мозга крысы конъюгаты 29Д и 34Д оказывает стимулирующее влияние на восстановление двигательной функции. По этому критерию препараты 29Д и 34Д, оказываясь более эффективными, чем Ксимедон, не проявляют существенных различий. Конъюгаты 29Д и 34Д обеспечивают большую сохранность ткани спинного мозга, т.к. существенно уменьшают суммарную площадь патологических полостей. По этому показателю препараты 29Д и 34Д, оказываются более эффективными, чем Ксимедон и Рилузол. При этом установлено, что конъюгат 29Д обладает более выраженным действием в зоне вхождения дорсальных корешков, а конъюгат 34Д в большей мере поддерживает сохранность ткани в передних рогах. К 60 суткам эксперимента в большинстве исследованных зон серого вещества количество GFAP+-астроцитов при введении препаратов 29Д и 34Д уменьшается параллельно с уменьшением экспрессии этого маркерного белка промежуточных филаментов. В белом веществе, количество GFAP+-клеток под влиянием конъюгата 29Д увеличивается, а под влиянием конъюгата 34Д уменьшается. Различия в действии препаратов 29Д и 34Д на фоне сходного по эффективности влияния на восстановление двигательной функции, могут свидетельствовать о различных клеточных и молекулярных точках приложения и в этом смысле согласуются с результатами сравнения эффектов этих соединений по критерию влияния на сохранность ткани.
Авторский коллектив: Резник В.С., Зобов В.В., Семенов В.Э., Челышев Ю.А., Выштакалюк А.Б., Галяметдинова И.В., Назаров Н.Г., Повышева Т.В.
Публикации:
1. Патент РФ на изобретение №2515247 «Средство, стимулирующее физическую работоспособность». Авторы: Резник В.С., Семенов В.Э., Зобов В.В., Галяметдинова И.В., Ланцова А.В., Назаров Н.Г. Приоритет от 25.01.2013. Зарегистрирован: 13.03.2014. Опубликовано: 10.05.2014, бюл. №13.
2. Патент РФ на изобретение № 2590952 «Средство гепатопротекторного действия». Авторы: Выштакалюк А.Б., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Черепнев Г.В., Резник В.С. Приоритет от 26.05.2015. Опубликовано: 10.07.2016, бюл. №19.
3. Зобов В.В., Назаров Н.Г., Выштакалюк А.Б., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Резник В.С. Эффективность влияния новых производных пиримидина на физическую работоспособность крыс в условиях выполнения теста «плавание до отказа» // Экология человека. – 2015. - № 1. – С. 28-35.
4. Nazarov N.G., Zobov V.V., Vyshtakalyuk A.B., Reznik V.S. Research of the act-protective properties of Xymedon and its new analogs./ Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. -2015 – Vol.6. – N 6. - P.1617-1623.
5. Повышева Т.В., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Резник В.С., Кнни К.С., Колесников П.Е., Челышев Ю.А. Новые аналоги ксимедона для стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга крысы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. -T. 162. - № 8. - C. 183-188.
6. Повышева Т.В., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Резник В.С., Кнни К.С., Колесников П.Е., Кузнецова С.В., Челышев Ю.А. Нейропротекторное действие новых производных пиримидина при экспериментальной травме спинного мозга крысы // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2016. - Т.79. - № 8. - С. 3-9.
7. Выштакалюк А.Б., Назаров Н.Г., Зобов В.В., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Черепнев Г.В., Резник В.С. Оценка гепатопротективного действия L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропири-мидин-2-она при воздействии четыреххлористого углерода // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. -T. 162. - № 9. - C. 322-325.
8. Выштакалюк А.Б., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Гумарова Л.Ф., Парфенов А.А., Кондрашина Д.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Черепнев Г.В., Сидорова И.В., Закиров М.М., Резник В.С. Оценка эффективности производных пиримидина для коррекции показателей токсического поражения четыреххлористым углеродом // Материалы XII Международного Междисциплинарного Конгресса «Нейронаука для медицины и психологии», Судак, Крым, 1-11 июня 2016. – С. 121.
9. Выштакалюк А.Б., Парфенов А.А., Гумарова Л.Ф., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Ленина О.А., Кондрашина Д.А., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Черепнев Г.В., Резник В.С. Оценка гепатопротекторной активности новых производных Ксимедона. Международная конференция «Химическая биология», посвященная академику Д.Г. Кнорре, Новосибирск, 24-28 июля 2016 г. – Материалы конференции. – С. 126.
3. Созданы новые полимерные материалы, характеризующиеся значениями нелинейно-оптических (НЛО) коэффициентов, d33, которые сопоставимы или превышают соответствующие значения неорганических НЛО материалов, благодаря использованию в качестве источников НЛО активности мультихромофорных фрагментов дендритного типа.
Аннотация. Одной из проблем, возникающих при создании полимерных материалов с квадратичной НЛО активностью, является агрегация хромофорных групп, проявляющаяся при их достаточно высокой концентрации в полимере. Для того, чтобы избежать этого, необходимо реализовать пространственное разделение хромофоров, что достигается при использовании полимерных матриц разветвленного или дендритного строения. Нами были получены новые эпоксиаминные олигомеры с мультихромофорными фрагментами в боковой цепи. Для этого была разработана эффективная методика синтеза линейных реакционноспособных эпоксиаминных олигомеров на основе диглицидилового эфира бисфенола А (ДГЭБА) и п-аминобензойной кислоты. Были синтезированы и охарактеризованы новые мультихромофорные соединения: 3,5-бис[2-(N-этил-4-(4ʹ-нитрофенилазо)-анилино)этокси] бензиловый спирт (ДФ1) и 3,5-бис[6-(N-метил-4-(4′-нитрофенилазо)-анилино)-гексаокси] бензиловый спирт (ДФ2). Хромофоры и хромофор-содержащие дендроны вводили в олигомер этерификацией в мягких условиях по методу Стеглиха, степень функционализации олигомеров составляет 60-70 % мол. На основе синтезированных олигомеров изготовлены тонкие пленки толщиной 200-350 нм, которые были электретированы в поле коронного разряда для создания нецентросимметричной организации хромофорных групп. Значения НЛО коэффициентов, d33, определенные методом генерации второй гармоники (λ=1064 нм) для пленок на основе олигомеров ОАБ-ДФ1 и ОАБ-ДФ2 составили 29 пм/В и 40 пм/В, соответственно, что выше, чем для олигомеров с отдельными азохромофорами в боковой цепи, ОАБ-DR1 (21 пм/В).
Авторский коллектив: Вахонина Т.А., Назмиева Г.Н., Шарипова С.М., Иванова Н.В., Балакина М.Ю., Смирнов М.А., Мухтаров А.И., Синяшин О.Г.
Публикации:
1. Nazmieva G.N., Vakhonina T.A., Ivanova N.V., Mukhtarov A.S., Smirnov N.N., Yakimansky A.V., Balakina M.Yu., Sinyashin O.G. Testing of the ways for synthesis of new nonlinear optical epoxy-based polymers with azochromophores in the side chain // Europ. Pol. J. - 2015. - V.63. - N1. - P.207-216.
2. Nazmieva G.N., Vakhonina T.A., Ivanova N.V., Mukhtarov A.S., Smirnov N.N., Yakimansky A.V., Balakina M.Yu., Sinyashin O.G. New epoxy-amine oligomers with chromophore-containing dendritic fragments in the side chain and determination of their nonlinear-optical characteristics. // Mendeleev Comm. - 2015. - 25. - 101-102.
3. Назмиева Г.Н., Вахонина Т.А., Шарипова С.М., Иванова Н.В., Низамеев И.Р., Валитов М.И., Смирнов Н.Н., Якиманский А.В., Балакина М.Ю. Синтез и нелинейно-оптические свойства полиэфирполиолов с азохромофорными группами различного строения // Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т.35. - №7. - С.59-67.
4. Балакина М.Ю., Вахонина Т.А., Фоминых О.Д. Полимерные нелинейно-оптические электреты // XIII Международная конференция «ФИЗИКА ДИЭЛЕКТРИКОВ» (ДИЭЛЕКТРИКИ-2014) (2-6 июня 2014, Санкт-Петербург): Материалы конференции. Санкт-Петербург, 2014. - Т.2. - С.162-165.
4. Разработан новый эффективный гетерогенный нанокатализатор окислительной функционализации ароматических углеводородов на основе NiIII-комплексов, допированных в силикатные наночастицы ([(bpy)xNiIII]@SiO2. Преимущества этого нанокатализатора по сравнению с известными гомогенными молекулярными никелевыми и палладиевыми катализаторами заключаются в высокой активности, количественных выходах продуктов фторалкилирования, десятикратном снижении рабочей концентрации катализатора (менее 1%), стабильности во времени и легкой регенерации.
Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-23-00016.
Схема получения и СЭМ изображения наночастиц прекурсора ([(bpy)xNiII]@SiO2)
размером 90±7нм, ЭПР-спектр порошка ([(bpy)xNiIII]@SiO2) (A) и схема каталитических реакций (химической и электрохимической) с участием ([(bpy)xNiIII]@SiO2 (Б)
Аннотация. Катализатор получен допированием комплекса [(bpy)3NiII] в силикатные наночастицы и последующим его электроокислением в [(bpy)xNiIII]. Впервые обнаружен эффект стабилизации неустойчивой окисленной формы никелевого комплекса за счет его допирования в нуклеофильную силикатную матрицу наночастиц. Реакции сочетания аренов, на примере 2 - фенилпиридина и кофеина и др., а также перфторгептановой кислоты в нано гетерогенных условиях были выполнены с 100% конверсией реагентов в одну стадию при комнатной температуре. В условиях электрохимической регенерации содержание катализатора составляет всего 1% по отношению к субстратам. Катализатор может быть легко отделен от реакционной смеси и использован повторно многократно. Результаты демонстрируют, что иммобилизация комплексов NiII на силикатном носителе путем их допирования в силикатную матрицу не препятствует их электрохимической конверсии в NiIII-комплексы, при этом обеспечивая их стабилизацию во времени. Более того, продемонстрирована работоспособность нанокатализатора в условиях электрохимической регенерации NiIII -комплексов в составе силикатных наночастиц, что представляет собой легкий путь к эффективному наногетерогенному катализу процессов окислительной функционализации. Новый подход к окислительной функционализации ароматических С-Н связей является экологически приемлемым и атом-экономным.
Авторский коллектив: Хризанфоров М.Н., Федоренко С.В., Стрекалова С.О., Холин К.В., Жилкин М.Е., Mустафина А.Р., Будникова Ю.Г.
Публикации:
1. Khrizanforov M.N., Fedorenko S.V, Strekalova S.O., Kholin K.V., Mustafina A.R., Zhilkin M.Ye., Khrizanforova V.V., Osin Y.N., Salnikov V.V., Gryaznova T.V., Budnikova Y.H. A Ni (iii) complex stabilized by silica nanoparticles as an efficient nanoheterogeneous catalyst for oxidative C–H fluoroalkylation // Dalton Trans. – 2016. – Vol. 45. – N. 30. – P. 11976-11982.
2. Dudkina Yu.B., Gryaznova T.V., Osin Yu.N., Salnikov V.V., Davydov N.A., Fedorenko S.V., Mustafina A.R., Vicic D.A., Sinyashin O.G., Budnikova Yu.H. Nanoheterogeneous Catalysis in Electrochemically Induced Olefin Perfluoroalkylation, // Dalton Trans. 2015. – V. 44. – P. 8833–8838.
5. Предложены новые биомиметические катализаторы (пиримидинсодержащие и фосфониевые ПАВ), позволяющие контролировать скорость разложения фосфорорганических ингибиторов ацетилхолинэстеразы (от ускорения до аномального ингибирования), проявляющие высокую эффективность в низких концентрациях и выраженную субстратную специфичность.
Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-50-00014
Аннотация. Установлены закономерности самоорганизации катионных ПАВ с загруженными головными группами: гомологической серии трифенилфосфониевых ПАВ и моно-, ди, тетракатионных пиримидинсодержащих амфифилов открытоцепной и макроциклической структуры, различающиеся степенью гидрофобности и строением спейсерного фрагмента. Супрамолекулярные системы на основе этих ПАВ являются биомиметическими катализаторами разложения фосфорорганических экотоксикантов, ингибиторов холинэстеразы, отвечающими критериям зеленой химии (водная среда, мягкие условия, низкие концентрации, чувствительность к внешним импульсам). Для всех серий ПАВ процесс самоорганизации сопровождается самопроизвольным снижением рН раствора, что определяет специфику их каталитического действия, в частности ярко выраженную субстратную специфичность. Для амфифильных солей фосфония показано снижение значений критической концентрации мицеллообразования с 32 мМ до 0.02 и значительное увеличение максимального каталитического эффекта с увеличением длины гидрофобного радикала ПАВ. Для высшего гомолога с октадецильным радикалом зафиксировано более чем 350-кратное ускорение по сравнению с реакцией в отсутствие ПАВ. Для пиримидинсодержащих амфифилов установлены факторы, контролирующие процесс самоорганизации и функциональную активность: увеличение количества головных групп и гидрофобных радикалов, жесткость спейсера, локализация гидрофобного радикала, переход от открытоцепной к циклофановой структуре. При оценке каталитического действия выделены три типа субстратной специфичности: (1) аномальное для катионных ПАВ ингибирование расщепления фосфоэфирной связи независимо от структуры фосфонатов (в случае ПАВ с низкой гидрофобностью и при замене аммониевой головной группы на морфолиниевую); (2) ингибирование реакции менее гидрофобного фосфоната до 25 раз и ускорение реакции для более гидрофобного фосфоната (в случае ди- и тетракатионных амфифилов с жестким спейсерным фрагментом); (3) ускорение расщепления P-O связи независимо от структуры фосфонатов (в случае дикатионных амфифилов повышенной гидрофобности с гибким спейсерным фрагментом). Установлено, что принадлежность к одной из трех категорий определяется балансом между ингибирующим эффектом снижения рН системы и каталитическим вкладом эффекта концентрирования реагентов в агрегатах ПАВ. Полученные результаты имеют важное практическое значение с точки зрения создания высокоэффективных катализаторов разложения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих избирательным действием.
Авторский коллектив: Захарова Л.Я., Габдрахманов Д.Р., Гайнанова Г.А., Валеева Ф.Г., Самаркина Д.А., Семенов В.Э., Резник В.С., Синяшин О.Г.
Публикации:
1. Gaynanova G.A., Vagapova G.I., Valeeva F.G., Vasilieva E.A., Galkina I.V., Zakharova L.Y., Sinyashin O.G. A novel supramolecular catalytic system based on amphiphilic triphenylphosphonium bromidefor the hydrolysis of phosphorus acid esters // Colloids Surf., A. -2016. - V. 489. – P. 95-102.
2. Samarkina D.A., Gabdrakhmanov D.R., Semenov V.E., Valeeva F.G., Gubaidullina L.M., Zakharova L.Y., Reznik V.S., Konovalov A.I. Self-assembling catalytic systems based on new amphiphile containing purine fragment, exhibiting substrate specificity in hydrolysis of phosphorus acids esters // Russ. J. Gen. Chem. - 2016. - V. 86 (3). - P. 656-660.
3. Gabdrakhmanov D.R., Valeeva F.G., Semenov V.E., Samarkina D.A., Mikhailov A.S., Reznik V.S., Zakharova L.Y. Supramolecular catalysts based on novel pyrimidinophane: Influence of additives of polymer and lanthanum ions // Macroheterocycles. - 2016.- V. 9 (1). -P. 29-33.
4. Gabdrakhamanov D.R., Samarkina D.A., Semenov V.E., Saifina L.F., Valeeva F.G., Reznik V.S., Zakharova L.Ya. Substrate specific nanoreactors based on pyrimidine-containing amphiphiles of various structures for cleavage of phosphonates // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. - 2016.- V. 191. -P.1673-1675.
5. Gabdrakhmanov D.R., Valeeva F.G., Zakharova L.Ya., Giniyatullin R.Kh., Semenov V.E., Reznik V.S., Konovalov A. I. Reactivity of phosphorus esters in supramolecular systems based on surfactants containing uracil and polyethylenimine residues // Russ. J. Org. Chem. - 2014. – V. 50 (4). - P. 500-505.
6. Gabdrakhamanov D.R., Samarkina D.A., Semenov V.E., Valeeva F.G., Zakharova L.Ya., Reznik V.S. Substrate specific nanoreactors based on pyrimidine-containing amphiphiles of various structures for cleavage of phosphonates // The 21st International Conference on Phosphorus Chemistry, Kazan.- 5-10 June 2016.- Abstract Book. - P. 332.
6. Обнаружена новая стереоселективная PCO/POC-перегруппировка в ряду каркасных фосфоранов, протекающая с сохранением координации атома фосфора и образованием новой связи углерод–углерод, которая позволяет при последующем гидролизе в мягких условиях получать с высокой хемо- и стереоселективностью органические производные спиртов и эпоксидов.
Аннотация. Взаимодействие 4,5-диметил- и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-оксо-1,2-дифе¬нил)этокси-1,3,2-диоксафосфоланов (1, 8), содержащих карбонильную группу в γ-поло¬жении относительно атома фосфора, с гексафторацетоном приводит к одновременному образованию регио- и стереоизомерных каркасных фосфоранов со связью фосфор–углерод и фосфор–кислород (2, 3, 9, 11) с высокой (> 95 %) стереоселективностью. При выдерживании PCO-изомеры (2, 9) перегруппировываются в термодинамически более стабильные POC-изомеры (3, 11) с сохранением координации атома фосфора. Меняя полярность растворителя, температуру процесса, а также усиливая донорный характер циклического фрагмента при фосфоре, можно управлять скоростью процесса перегруппировки, которая увеличивается с ростом полярности растворителя, с повышением температуры (переход соединения 2 в соединение 3 осуществляется за 1 месяц при 25ºС в дихлорметане и за 20 мин при 90ºС в толуоле), и увеличением донорного характера циклического фрагмента при фосфоре. Мягкий гидролиз PCO/POC-изомеров протекает с высокой хемоселективностью и приводит к образованию P(IV)-диоксафосфоланов (4, 5, 10, 12), ациклического фосфата (6) и оксирана (7) с новой связью углерод–углерод с высокой стереоселективностью.
Авторский коллектив: Миронов В.Ф., Димухаметов М.Н., Хасиятуллина Н.Р., Миронова Е.В., Криволапов Д.Б.
Публикации:
1. Mironov V.F., Dimukhametov M.N., Efimov S.V., Aminova R.M., Karataeva F.Kh., Krivo¬lapov D.B., Mironova E.V., Klochkov V.V. Stereoselective PCO/POC-Rearrangement of P–C-Cage Phosphorane in the Reaction of 4,5-Dimethyl-2-(2-oxo-1,2-diphenyl)ethoxy-1,3,2-dioxaphospho¬lane with Hexafluoroacetone. // J. Org. Chem. - 2016. - Vol. 81. – N. 14. - P. 5837-5850.
2. Khasiyatullina N.R., Mironov V.F., Krivolapov D.B., Mironova E.V., Gnezdilov O.I. Synthesis, Crystal Structure and Hydrolysis of Novel Isomeric Cage (P–C/P–O)-Phosphoranes on the basis of 4,4,5,5-Tetramethyl-2-(2-oxo-1,2-diphenylethoxy)-1,3,2-dioxaphospholane and Hexafluoro¬acetone. // RSC Advances. - 2016. - Vol. 6. – N. 89. - P. 85745-85755.
3. Миронов В.Ф., Димухаметов М.Н., Ефимов С.В., Каратаева Ф.Х., Клочков В.В. Взаимодействие 4,5-диметил-2-(2-оксо-1,2-дифенил)этокси-1,3,2-диоксафосфолана с гексафторацетоном: образование изомерных каркасных фосфоранов со связями фосфор–углерод и фосфор–кислород. // Изв. АН. Сер. хим. - 2015. - № 10. - С. 2517-2521.
7. Разработана новая флуоресцентная методика мониторинга энзиматического гидролиза ацетилхолина, пригодная для оценки активности холинэстеразы в условиях ex vivo. Основой методики является способность комплексов тербия с п-сульфонатотиакаликс[4]ареном, допированных в силикатные наночастицы, с высокой чувствительностью измерять рН за счет изменения люминесцентного отклика. Данная методика является перспективной альтернативой известным люминесцентным рН-сенсорам вследствии низкой цитотоксичности наночастиц и высокой чувствительности к изменению рН (≈0.05), а также возможности локализации наносенсоров в синаптической щели.
Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-50-00014.
Аннотация. Мониторинг энзиматического гидролиза ацетилхолина в синаптической щели является важной биохимической проблемой, направленной на оценку изменения активности холинэстеразы в ответ на внешние раздражители в условиях ex vivo, которая является одной из задач проекта РНФ 14-50-00014. Наиболее реалистичным способом мониторинга этого процесса в синаптической щели является детектирование выделяющейся уксусной кислоты. Использование наноразмерных сенсоров, способных давать люминесцентный «отклик» на небольшие изменения рН в их микро-окружении представляет собой перспективное нанотехнологическое решение данной проблемы. В связи с этим, следует перечислить основные требования к таким наносенсорам: (1) способность с высокой чувствительностью «откликаться» на небольшие изменения рН (не более 0.1 единиц) в диапазоне 8-6 единиц рН; (2) размер не выше 20 нм; (3) низкая цитотоксичность; (4) функционализация наносенсоров белком-мишенью (бунгаротоксином). В соответствии с этими требованиями были выбраны комплексы 4f- и 5d-металлов с рН-зависимой люминесценцией. При этом, низкая цитотоксичность 4f-комплексов обеспечивается их допированием в силикатные наночастицы. Низкая цитотоксичность гексаядерных кластеров 5d-металлов обеспечивается кинетической инертностью октаэдрического кластерного ядра, в то время как за Н-функцию кластера отвечает протонирование двух апикальных гидроксилов. Данные кластеры были синтезированы нашими коллегами Константином Брылевым и Михаилом Шестопаловым в ИНХ им. А.В. Николаева СО РАН. Полученные результаты выявили корреляцию между люминесцентным откликом тербиевых комплексов в составе силикатных наночастиц и гексарениевых кластеров с количеством уксусной кислоты, выделяющейся в процессе энзиматического гидролиза ацетилхолина, а значит с активностью энизима на примере ацетил- и бутирилхолинэстераз.
Авторский коллектив: Елистратова Ю.Г., Федоренко С.В., Мухаметшина А.Р., Петров К.А., Бабаев В.М., Ризванов И.Х., Низамеев И.Р., Мустафина А.Р., Синяшин О.Г.
Публикации:
1. Elistratova Ju.G., Mustafina A.R., Brylev K.A., Petrov K.A., Shestopalov M.A., Mironov Yu.V., Babaev V.M., Rizvanov I.K., Masson P., Sinyashin O.G. Sensing Activity of Cholinesterases through Luminescence Response of Hexarhenium Cluster Complex [{Re6S8}(OH)6]4–. // Analyst. – 2016. – V 141. – P. 4204-4210.
2. Mukhametshina A.R., Fedorenko S.V., Zueva I.V., Petrov K.A., Masson P., Nizameev I.R., Mustafina A.R., Sinyashin O.G. Luminescent silica nanoparticles for sensing acetylcholinesterase-catalyzed hydrolysis of acetylcholine. // Biosensors and Bioelectronics. – 2016. – 77. – P. 871-878.
8. Решена задача полного конформационного анализа заряженных бис хелатных комплексов Ni(II) на основе P,N-содержащих гетероциклических лигандов (1,5-диаза-3,7-дифосфациклооктанов) – наиболее активных никелевых катализаторов электрохимического получения водорода. Обнаружены корреляции структурно-динамических параметров этих комплексов с их каталитической активностью. Максимальной активности катализатора соответствует высокая конформационная лабильность как гетероциклического фрагмента, так и геометрии центрального иона, реализующихся со стерически незагруженными заместителями на фосфоре и ароматическими группами на азоте.
Аннотация. Комплексы переходных металлов на основе Р,N-содержащих гетероциклических лигандов типа PR2NR’2 (P2N2 - 1,5-диаза-3,7-дифосфациклооктан) перспективны с точки зрения дизайна новых каталитических систем для окисления и/или получения H2. Имеются несколько примеров разработки достаточно эффективных катализаторов на их основе. В то же время, есть гипотеза, что лимитирующей стадией каталитического цикла в таких системах может быть динамика внутримолекулярных конформационных превращений. Однако систематического анализа конформационных характеристик таких металлокомплексов в растворах практически не было. В связи с этим, нами был предпринят анализ основных факторов, определяющих конформационную структуру и динамику таких металлокомплексов и исходных лигандов в растворах методами ЯМР и квантовой химии.
Впервые проведен конформационный анализ PR2NR’2 гетероциклов и их моно/билигандных комплексов Ni/Pd/Pt в растворе. Установлено, что PR2NR’2 лиганды существуют в равновесии двух форм, CW (доминирующая) и CB (минорная). N-Ar смещает равновесие в сторону CW формы. Показано, что [Pt(PR2NR2)]Cl2 комплексы реализуются в конформации СВ (СВ*), причем N-Ar понижает барьер конформационного перехода. Показано, что в случае [M(PR2NR’2)2]2+ комплексов конформационное многообразие усложняется за счет различной комбинации конформаций каждого из фрагментов и искажения плоскости координации Р-Р-М-Р-Р. Установлено, что предпочтительной конформацией является СВСВ1 со значительным искажением плоскости координации металла в случае [Ni(PR2NR’2)2]2+. В этих комплексах скорость внутримолекулярных превращений зависит как от природы заместителя на атоме азота, так и на фосфоре. Показано, что противоион с сильной координирующей способностью сдвигает равновесие в сторону СВСВ1 формы и увеличивает барьеры внутримолекулярных превращений.
В частности, более объемный заместитель на фосфоре приводит к увеличению искажения плоскости координации металлокомплекса, что в свою очередь ведет к увеличению сродства металла к гидрид иону. С другой стороны, алифатический заместитель на азоте приводит к увеличению сродства к протонам. Таким образом, комплексы с объемной группой на фосфоре и алифатической группой на азоте должны быть термодинамически более подходящими для разрыва Н—Н связи, хотя, из-за увеличения барьеров внутримолекулярных переходов, скорости процессов должны быть малы. С другой стороны, комплексы с небольшими группами на фосфоре и ароматической группой на азоте должны более подходить для процессов получения Н2, причем скорости должны быть высокими. Все это в целом находится в согласии с имеющимися экспериментальными данными, полученными при использовании катализаторов на основе таких комплексов для окисления/получения водорода в топливных элементах.
Авторский коллектив: Латыпов Ш.К., Стрельник А.Г., Балуева А.С., Спиридонова Ю.С., Карасик А.А., Синяшин О.Г.
Публикации:
1. Latypov Sh.K., Strelnik A.G., Spiridonova Yu.S., Balueva A.S., Karasik A.A., Sinyashin O.G. Conformational Analysis of P,N-Containing Eight-membered Heterocycles and Its Pt/Ni Complexes in Solution // Eur. J. Inorg. Chem. – 2016. – P. 1068-1084.
2. Latypov Sh.K., Strelnik A.G., Ignatieva S.N., Hey-Hawkins E., Balueva A.S., Karasik A.A., Sinyashin O.G. Structure and dynamics of P,N-containing heterocycles and their metal complexes in solution // J. Phys. Chem. A. – 2012. – V. 116. – N. 12. – P. 3182-3193.
3. Латыпов Ш.К., Стрельник А.Г., Балуева А.С., Спиридонова Ю.С., Карасик А.А., Синяшин О.Г. Структура и динамика P,N-содержащих восьмичленных гетероциклов в растворах // ЖОХ. – 2016. – 86. – 3. – C.442-447.
9. Впервые показана возможность направленного контроля практически важных свойств катионных ПАВ (доставка лекарств и ДНК, каталитическая активность, антибактериальный и антикоррозионный эффект) путем введения кислородсодержащих фрагментов в головные группы. Высокая активность морфолиниевых и гидроксиэтилированных геминальных ПАВ обусловлена низким порогом агрегации, мультицентровым механизмом взаимодействия, способностью проникать через клеточные мембраны.
Аннотация. Проведено комплексное тестирование практически значимых свойств известных и впервые синтезированных моно- и дикатионных амфифильных соединений с морфолиниевым и/или гидроксиалкильным фрагментом в головной группе: способность к мицеллообразованию, каталитическая активность в процессах расщепления сложноэфирных связей, солюбилизационное действие, комплексообразование с полианионами, в том числе с ДНК, способность к интегрированию в липидные бислои, антимикробное и антикоррозионное действие. Выявлены некоторые закономерности структура-свойство. Так, дикатионные морфолиниевые ПАВ, обладающие большим гидрофобным доменом и характеризующиеся низким значением критической концентрации мицеллообразования, существенно повышают растворимость гидрофобных спектральных зондов (Оранж ОТ, тимолфталеин) и лекарственных препаратов (индометацин, 2,2’-бибензимидазол). Морфолиниевые и гидроксиэтилированные геминальные ПАВ способны эффективно связывать молекулы ДНК, вызывая их конденсацию и компактизацию, что открывает перспективы доставки с помощью этих ПАВ генного материала в клетки животных и растений. На примере гидроксиэтилированных геминальных ПАВ показано, что они служат эффективными трансфецирующими агентами плазмидной ДНК в эукариотические клетки и способны обеспечить эффективность трансфекции в отсутствие модификаторов (ко-липидов и полимеров), превышающую действие коммерческого препарата метафектина. Наличие гидроксиэтильного фрагмента в головной группе ПАВ приводит к значительному росту их каталитического действия по сравнению с триалкиламмониевыми аналогами: наблюдаемое ускорение щелочного гидролиза эфиров карбоновых кислот в индивидуальных мицеллах превышает в ряде случаев три порядка. Бактериостатическое и фунгистатическое действие проявляется более сильно для монокатионных ПАВ и выражено особенно ярко в отношении штаммов бактерий St.aureus, B.cereus и дрожжеподобного гриба Candida albicans. Методами гравиметрии и электрохимии установлено, что синтезированные ПАВ с морфолиниевым и гидроксиалкильным фрагментом в головной группе обеспечивают высокую степень защиты против сероводородной и смешанной (H2S и CO2) коррозии стали при их дозировке 10-100 мг/л, а также препятствуют действию биогенной коррозии. Выявлено соединение-лидер – N-цетил-N-метилморфолиний бромид, которое обладает защитным эффектом более 90% при концентрации 10 мг/л, а также характеризуются уникальной бактерицидностью в отношении сульфатвосстанавливающих бактерий: 100% подавление при концентрации ПАВ 7.5 мг/л.
Авторский коллектив: Захарова Л.Я., Миргородская А.Б., Габдрахманов Д.Р., Лукашенко С.С., Васильева Э.А., Хайрутдинова Е.И., Коновалов А.И.
Публикации:
1. Mirgorodskaya A.B., Yackevich E.I., Gabdrakhmanov D.R., Lukashenko S.S., Zuev Yu.F., Zakharova L.Ya. Self-organization and lipoplex formation of cationic surfactants with morpholinium head group // Mol.Liq. - 2016.- V. 220 - P. 992-998.
2. Mirgorodskaya A.B., Zakharova L.Ya, Khairutdinova E.I., Lukashenko S.S., Sinyashin O.G. Supramolecular systems based on gemini surfactants for enhancing solubility of spectral probes and drugs in aqueous solution // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects.- 2016.- Vol.510. - Р.33–42.
3. Zakharova L.Ya., Gabdrakhmanov D.R., Ibragimova A.R., Vasilieva E.A., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Ermakova E.A., Gogoleva N.E., Faizullin D.A., Pokrovsky A.G., Korobeynikov V.A., Cheresiz S.V., Zuev Yu.F. Structural, biocomplexation and gene delivery properties of hydroxyethylated gemini surfactants with varied spacer length // Colloids Surf., B. - 2016. - Vol.140. - P. 269-277.
4. Миргородская А.Б., Лукашенко С.С., Яцкевич Е.И., Кулик Н.В., Волошина А.Д., Д.Б., А.Р., Зобов В.В., Захарова Л.Я. Агрегационное поведение, антикоррозионное действие и противомикробная активность бромидов алкилметилморфолиния // Физикохимия поверхности и защита материалов. – 2014. – Т. 50. – № 4. – С. 434-439.
5. Яцкевич Е.И., Миргородская А.Б., Лукашенко С.С., Захарова Л.Я. Полифункциональные супрамолекулярные системы на основе ПАВ, содержащих гидроксиалкильный фрагмент в головной группе // Изв. АН. Сер. хим. – 2014. – № 8. – С. 1801-1806
6. Mirgorodskaya A.B., Yackevich E.I., Zakharova L.Ya., Konovalov A.I. Oil-in-water microemulsions based on cationic surfactants with a hydroxyalkyl fragment in the head group // Chemical Physics Letters. – 2013. – V.567. – P. 18–22.
7. Патент РФ на изобретение №2503746 «Ингибитор коррозии-бактерицид для минерализованных сероводородсодержащих и углекислотных сред». Авторы: Миргородская А.Б., Лукашенко С.С., Кудрявцев Д.Б., Яцкевич Е.И., Захарова Л.Я., Пантелеева А.Р., Коновалов А.И. Патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии Казанского научного центра Российской академии наук. - № 2012116798/02. Зарегистрирован: 24.04.2012. Опубликовано: 10.01.2012, бюл. № 1.
8. Mirgorodskaya A., Valeeva F., Mamedova V., Mamedov V., Zakharova L., Sinyashin O. / Supramolecular systems for enhancing solubility of new arylquinolinones in aqueous solution //30th Conference of The European Colloid and Interface Society (ECIS-2016), Book of abstracts, September 4-9, Rome. – р. 60.
9. Mirgorodskaya A.B.,Valeeva F.G., Lukashenko S.S., Zakharova L.Ya, Mamedov V.A., Sinyashin O.G. Supramolecular systems based on cationic surfactant as nanocontainers for biologically active indole derivatives VIIIth international symposium «Design and synthesis of supramolecular architectures» April 25-29, 2016. – Kazan, Russia. – P.130.
10. Gaynanova G.A., Yackevich E.I., Lukashenko S.S., Mirgorodskaya A.B., Zakharova L.Ya. / Catalytic activity of supramolecular systems based on mono- and dicationic surfactants with aromatic or heterocyclic moieties // XII European Congress on Catalysis “Catalysis: Balancing the use of fossil and renewable resources”, Abstracts. Kazan, Russia, 30 August - 4 September. – 2015. – P. 1801-1802.
11. Mirgorodskaia A.B., Zakharova L.Ya, Yackevich E.I., Lukashenko S.S., Sinyashin O.G. Supramolecular systems based on gemini surfactants for enhancing solubility of spectral probes and drugs in aqueous solution. The 29th Conference of the European Colloid and Interface Society, Bordeaux, France, 6-11 September. – 2015. – P. 45.
12. Mirgorodskaya A.B., Yackevich E.I., Voronin M.A., Zakharova L.Ya., Konovalov A.I. /Mono- and dicationic surfactants with morpholinium fragment at the head group: aggregation behavior, catalytic activity and the complexing with the DNA decamer // Book of abstracts IV International conference on colloid chemistry and physicochemical mechanics. - Moscow. - 30 June – 5 July 2013. - P. 210.
13. Яцкевич Е.И., Бекмухаметова А.М., Валиахметова А.Р., Гайнанова Г.А., Миргородская А.Б., Лукашенко С.С., Захарова Л.Я. / Влияние электролитов на мицеллообразующие свойства морфолиниевых ПАВ // Сборник аннотаций XXV Всероссийской конференции «Современная химическая физика».- Пансионат «Маяк», г. Туапсе. - 20 сентября – 1 октября 2013 г. - С. 99.
10. Разработана стратегия синтеза 1-сульфонил-2-арилпирролидинов – потенциальных противораковых препаратов, основанная на кислотно-катализируемой реакции N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с различными фенолами, позволяющая формировать экзоциклическую углерод-углеродную связь во втором положении пирролидинового цикла одновременно с замыканием гетероциклического кольца.
Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 16-13-10023.
Аннотация. Среди 2-арилпирролидинов обнаружено большое число биологически активных соединений широкого спектра действия, в том числе обладающих противораковыми свойствами [1]. Однако, несмотря на увеличивающийся объем работ, направленных на получение и исследование 2-арилпирролидинов, их синтез встречает определённые затруднения. На настоящий момент существует два основных подхода к синтезу подобных соединений. Первый подход сводится к модификации уже полученного тем или иным образом гетероциклического остова. Второй подход заключается во внутри- или межмолекулярной циклизации полифункциональных органических соединений с образованием пирролидинового ядра, при этом необходимый арильный фрагмент, как правило, входит в состав соединения-предшественника. К общим недостаткам этих подходов следует отнести необходимость использования дорогостоящих катализаторов и/или реагентов, достаточно жёсткие условия реакции, необходимость зачастую трудоёмкого синтеза исходных соединений.
В ходе предыдущих исследований нами было показано, что ацетали, модифицированные мочевинным фрагментом, способны к кислотно-катализируемой внутримолекулярной циклизации в присутствии фенолов. Особо следует подчеркнуть, что при этом, в отличие от ранее описанных реакций, наряду с формированием гетероциклического кольца происходит образование экзоциклической связи С-С с фенолом. Литературные данные, а также наши собственные результаты свидетельствуют, что для успешного протекания внутримолекулярной циклизации азотсодержащих ацеталей в условиях кислотного катализа необходимо соблюдение двух основных условий. Во-первых, атом азота должен обладать пониженной основностью во избежание его протонирования в кислой среде. В то же время, его нуклеофильность должна быть достаточной для осуществления внутримолекулярной атаки на образующийся в ходе реакции карбокатион и замыкания гетероциклического кольца. С учётом этих данных, мы предположили, что ацетали, содержащие сульфамидные фрагменты, также способны к внутримолекулярной циклизации в кислой среде в присутствии ароматических нуклеофилов с образованием гетероциклических соединений.
Исследование взаимодействия N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с различными фенолами в присутствии трифторуксусной кислоты показало, что в этих условиях действительно происходит замыкание пирролидинового цикла с образованием 1-сульфонил-2-арилпирролидинов. В реакцию вступают N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламиды, содержащие как арильный, так и алкильный заместители у атома серы. В качестве ароматического нуклеофила может быть использован широкий круг двух- и трехатомных фенолов – резорцин, 2-метилрезорцин, 4-хлоррезорцин, 3-метоксифенол, гидрохинон, пирогаллол, флороглюцин, фенолы нафтольного ряда – 2-нафтол и 2,7-нафталиндиол, а также производные м-аминофенола. При использовании в реакции фенолов, имеющих два реакционноспособных положения (резорцин, 2-метилрезорцин, пирогаллол, флороглюцин, гидрохинон, 3-метоксифенол, м-аминофенол) происходит образование соединений, имеющих в своём составе два тетрагидропиррольных цикла.
На выход целевых соединений заметное влияние оказывает природа заместителя у атома серы в исходных N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидах. Так, в случае арильных заместителей он составил 48-67%, при этом наличие в ароматическом фрагменте электроноакцепторной группы приводит к снижению выхода искомых 1-сульфонил-2-арилпирролидинов до 28-33%, вероятно, вследствие уменьшения электронной плотности на атоме азота, участвующем в циклизации. В случае алкильных заместителей целевые соединения были выделены с выходом 46-73%.
Таким образом, в результате проведённых исследований нами был разработан новый подход к синтезу производных 2-арилпирролидинов, имеющих у атома азота сульфонильный заместитель, основанный на кислотно-катализируемой реакции N-(4,4-диэтоксибутил)сульфониламидов с фенолами. Предлагаемый подход, в отличие от ранее известных, позволяет осуществлять синтез целевых соединений в одну стадию, с одновременным замыканием гетероциклического кольца и формированием экзоциклической связи С-С во втором положении пирролидинового цикла, не требует использования дорогостоящих либо токсичных реагентов и катализаторов, а также предоставляет широкие возможности для варьирования как арильного заместителя во 2 положении пирролидинового цикла, так и заместителя у атома азота.
[1] Taniyama, D.; Kano, K.; Okamoto, K. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K. Eur. Pat. Appl. 2 277 881, 2011.
Авторский коллектив: Бурилов А.Р., Смолобочкин А.В., Аникина Е.А., Газизов А.С., Пудовик М.А., Воронина Ю.К.
Публикации:
1. Смолобочкин А.В., Аникина Е.А., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Синтез 1-(аренсульфонил)-2-арилпирролидинов при взаимодействии N-(4,4-диэтоксибутил)-4-метилбензолсульфонамида с фенолами. // Ж. орг. хим. - 2016. – Т. 52. - № 9. - С.1316-1319.
2. Gazizov A.S., Smolobochkin A.V., Anikina E.A., Voronina J.К., Burilov A.R., Pudovik M.A. Acid-catalyzed intramolecular cyclisation of N-(4,4-diethoxybutyl)sulfonamides as a novel approach to the 1-sulfonyl-2-arylpyrrolidines. // Synth. Commun. – 2017. – V. 47. – P. 44-52.
3. Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Азотсодержащие ацетали и кетали в синтезе производных пирролидина (обзор). ХГС. – 2016. – V. 52. – P. 753-765.
11. Разработан метод получения асфальтеновых сульфокатионитов из тяжелых нефтяных остатков, заключающийся в использовании новых условий сульфирования и подготовки нефтяного сырья, позволяющий на существующих мощностях нефте-перерабатывающих заводов получать мало- и среднетоннажное количество этого продукта. Новые асфальтеновые сульфокатиониты по сорбционным характеристикам существенно превосходят их природный аналог – сульфоуголь, сопоставимы с такими синтетическими сильнокислотными сульфокатионитами, как КУ-2-8 (Amberlite IR120) и могут использоваться как недорогой заменитель традиционных сорбционных материалов для водоподготовки (умягчения), а также доочистки сточных вод от тяжелых металлов и органических загрязнителей в различных производственных процессах.
АС1, АС2, АС3 – асфальтеновые сульфокатиониты, СУ – сульфоуголь, КУ-2-8 – синтетический сульфокатионит
Аннотация. Одним из вариантов переработки остаточных фракций тяжелой нефти является процесс деасфальтизации, который позволяет отделить основную часть асфальтенов, в результате чего достигается существенное снижение коксуемости и содержания металлов в сырье. Асфальтено-смолистые концентраты (асфальт деасфальтизации), полученные таким образом, могут быть использованы в производстве широкого спектра химических продуктов, таких как адсорбенты и все классы ионообменных смол: сильно- и слабо- основные / кислотные аниониты или катиониты и амфолиты. Наиболее простым и эффективным направлением использования асфальтеновых концентратов является их химическая модификация серной кислотой (олеумом) и окислителями с целью получения сорбентов и сульфокатионитов, пригодных для производственных процессов водочистки. Одновременно достигается повышение глубины переработки тяжелых нефтей. В результате серии экспериментов обоснован новый способ получения сульфокатионитов из тяжелого нефтяного сырья обработкой концентрированной серной кислотой предварительно растворенных в органическом растворителе мазутов или гудронов с суммарным содержанием асфальтено-смолистых компонентов не ниже 50 мас.%. В отличие от известного способа сульфирования асфальтено-смолистых компонентов при повышенных температурах проведение процесса в растворе позволяет получать целевые продукты в сравнительно мягких условиях – при комнатной температуре и минимальном времени воздействия сульфирующего агента. В ходе проведенных исследований установлено влияние определенных условий на количество новообразованных сульфо- и карбоксильных групп в составе получаемых продуктов. В результате были получены асфальтеновые сульфокатиониты (Рисунок), сопоставимые по сорбционным характеристикам с синтетическим сульфокатионитом – ионообменной смолой КУ-2-8. В этом отношении асфальтеновые сульфокатиониты по сорбционным характеристикам существенно превосходят их природный аналог – сульфоуголь.
На основе анализа сопоставления структурных (по ИК Фурье спектрам) и сорбционных параметров обоснована возможность использования спектральных коэффициентов для прогноза сорбционных характеристик сульфокатионитов из нефтяного сырья. Кроме асфальтеновых сульфокатионитов в качестве материалов для водоочистки показана возможность использования оксидатов асфальтенов. При окислении асфальтенов водным раствором перкарбоната натрия получены нерастворимые в воде и бензоле оксидаты. В результате одновременно с окислительной конденсацией асфальтеновых структур фиксируется новообразование эфирных/сложноэфирных, карбоксильных и сульфоксидных групп. Экспериментально на модельных растворах показана возможность использования оксидатов асфальтенов в качестве материала для очистки воды от фенола.
Авторский коллектив: Якубов М.Р., Грязнов П.И., Якубова С.Г., Борисов Д.Н., Милордов Д.В., Миронов Н.А., Косачев И.П., Синяшин К.О.
Публикации:
1. Yakubov M.R., Gryaznov P.I., Yakubova S.G., Tazeeva E.G., Mironov N.A., Milordov D.V. Structural-group composition and properties of heavy oil asphaltenes modified with sulfuric acid. // Petroleum science and technology. – 2016. – Vol. 34 – N. 2. – P. 177-183.
2. Якубов М.Р., Якубова С.Г., Борисов Д.Н., Косачев И.П., Грязнов П.И., Усманова Г.Ш., Милордов Д.В., Романов Г.В. Состав и свойства оксидатов асфальтенов тяжелых нефтяных остатков // Химия и технология топлив и масел. – 2015. – № 2 (588) . – С. 52-56.
3. Yakubov M.R., Milordov D.V., Yakubova S.G., Borisov D.N., Gryaznov P.I., Usmanova G.Sh. Sulfuric acid assisted extraction and fractionation of porphyrins from heavy petroleum residuals with a high content of vanadium and nickel // Petroleum science and technology. – 2015. – V. 33. – N. 9. – P. 992-998.
4. Yakubov M.R., Gryaznov P.I., Abilova G.R., Yakubova S.G., Ivanov V.T., Milordov D.V., Mironov N.A. Effect of synthesis conditions of asphaltene sulfocationites on their composition and sorbtion properties. // Indian Journal of Science and Technology. – 2015. – December. – V. 8. – N. 36. – P. 1-6.
5. Якубов М.Р., Грязнов П.И., Якубова С.Г., Милордов Д.Н., Борисов Д.Н., Миронов Н.А., Синяшин К.О. Заявка на патент. Способ получения сульфокатионитов из тяжелых нефтяных остатков. Регистрационный номер 2016136131. Дата поступления 07.09.2016.
6. Якубов М.Р., Грязнов П.И., Якубова С.Г., Усманова Г.Ш., Косачев И.П. Иванов В.Т. Гоголашвили Э.Л. Новые сульфокатиониты на основе асфальтено-смолистого концентрата тяжелой высокосернистой нефти // Международная научно-практическая конференция «Нефтегазопереработка-2015», 20 мая 2015. – Уфа. – 2015. – С. 233-234.
7. Якубов М.Р., Грязнов П.И., Милордов Д.В., Якубова С.Г., Миронов Н.А., Борисов Д.Н. Новые возможности получения сорбентов и сульфокатионитов на основе асфальтенов и смол тяжелых нефтей. // ХХ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Екатеринбург. 26–30 сентября 2016. – Т. 4. – С. 153.
12. Впервые определены энергии усиленных зарядом межмолекулярных водородных связей с участием СН-групп в конденсированной фазе. Анализ топологии электронной плотности и ИК спектральных характеристик ряда ионных жидкостей показал, что энергии этих неклассических водородных связей с различными анионами сопоставимы по величине с кулоновским притяжением катионов с анионами в полярных средах. Полученные количественные характеристики силы водородных связей «СН•••анион» могут использоваться при дизайне лигандов, селективных к анионам.
Аннотация. Водородные связи ХН•••А заметно усиливаются, если донор водородной связи (ХН) несет положительный заряд, либо акцептор (А) отрицательно заряжен, либо и донор, и акцептор заряжены разноименно. Несмотря на важную роль таких усиленных зарядом водородных связей (УЗВС) в биологии, супрамолекулярной химии, инженерии кристаллов, и т.д., в литературе практически отсутствуют данные об их энергиях в конденсированной фазе. Имеющихся оценок энергетики изолированных УЗВС в газе явно недостаточно для понимания роли и корректного описания функции кооперативных УЗВС, действующих в подавляющем большинстве реальных систем (кристаллы, жидкости, полярные растворы). Полученные нами экспериментальные и расчетные данные об электронной плотности и инфракрасных (ИК) спектрах кристаллов ацетата и гексафторфосфата 1-(2’-гидроксиэтил)-3-метилимидазолия ([C2OHmim][OAc]) позволили выявить в кристаллах несколько коротких контактов ХН•••О (Х = О, Csp2, Csp3), удовлетворяющих одновременно геометрическим, ИК спектральным и электронно-топологическим критериям ВС. Для всех таких контактов мы получили первые в мировой литературе оценки энергии УЗВС, используя эмпирические корреляции (1-3):
EВС [ккал.моль-1] = 3RT/2 + 0.29 ΔI1/2 [км.моль-1] (1)
где ΔI1/2 = I1/2 – I01/2, а I – ИК интенсивность для валентного колебания (νXH) X-H группы, участвующей в формировании ВС, по сравнению с соответствующей интенсивностью невзаимодействующей группы (I0).
EВС [ккал.моль-1] = 3RT/2 + 0.33 (Δν [см-1] - 40)1/2 (2)
где Δν = νXHсвоб. - νXHсвяз. представляет собой величину красного сдвига частоты νXH, вызванного образованием ВС XH-группой.
EВС [ккал.моль-1] = 269 Gb [а.е.э.] (3)
где Gb – локальная плотность электронной кинетической энергии в критической точке электронной плотности на связи H•••O. Оценки энергии УЗВС, полученные с использованием всех трех уравнений, основанных на совершенно разных принципах, согласуются между собой.
Сопоставление этих результатов с данными наших ИК спектральных исследований УЗВС катиона [C2OHmim]+ с анионами [BF4]-, [Tf2N]-, [OTf]- и [TFA]- позволило заложить базу количественных характеристик силы связей Csp2Н•••АНИОН или Csp3Н•••АНИОН, которые могут использоваться при дизайне лигандов, селективных к анионам.
Авторский коллектив: Кацюба С.А., Венер М.В. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), Зверева Е.Е., Fei Z., Scopelliti R., Dyson P.J. (Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Switzerland)
Публикации:
1. Katsyuba S.A., Vener M.V., Zvereva E.E., Fei Z., Scopelliti R., Brandenburg J.G., Siankevich S., Dyson P.J. Quantification of Conventional and Nonconventional Charge-Assisted Hydrogen Bonds in the Condensed and Gas Phases // J. Phys. Chem. Lett. – 2015. – Vol. 6. – N. 21. – P. 4431-4436.
2. Katsyuba S.A., Vener M.V., Zvereva E.E., Fei Z., Scopelliti R., Laurenczy G., Yan N., Paunescu E., Dyson P.J. How Strong Is Hydrogen Bonding in Ionic Liquids? Combined X-ray Crystallographic, Infrared/Raman Spectroscopic, and Density Functional Theory Study // J. Phys. Chem. B. – 2013. – V. 117. – N. 30. – P. 9094 - 9105.
3. Katsyuba S.A., Vener M.V., Zvereva E.E., Dyson P.J. Strength of Conventional and Non-Conventional Charge-Assisted Hydrogen Bonds: The Condensed Phases vs Gas // VIIIth International Symposium Design and Synthesis of Supramolecular Architectures. April 25-29. – 2016. – Kazan, Russia. – Book of abstracts. – O-19.
13. Впервые получены супрамолекулярные наноконтейнеры на основе амфифильных аминокаликс[4]резорцинаренов с высокой степенью загрузки лекарственных субстратов (напроксен, ибупрофен, урсодезоксихолевая кислота), превышающей известные аналоги, характеризующиеся стабильностью и высокой степенью монодисперсности. Свойства наноконтейнеров (размер, токсичность, эффективность загрузки) можно контролировать, изменяя гидрофобность макроциклов и рН среды.
Аннотация. Один из способов создания системы для доставки лекарственных средств, особенно подходящий для гидрофобных субстратов, – их инкапсуляция в гидрофобную полость макроциклов или внутрь мицелл полимеров и ПАВ. Обычно солюбилизация за счет образования комплексов включения с макроциклами приводит к образованию комплексов стехиометрии 1 к 1, а за счет связывания мицеллами амфифильных полимеров или ПАВ составляет около 10 %. Амфифильные каликсрезорцинарены – макроциклы, способные к образованию самоассоциатов; они способны связывать водорастворимые и водонерастворимые органические вещества как с образованием комплексов включения, так и заключая их между соседними макроциклическими молекулами в самоассоциатах. Нами найдено, что самоассоциаты амидоаминокаликсрезорцинаренов эффективно солюбилизируют лекарственные препараты напроксен, ибупрофен и урсодезоксихолевую кислоту, представляющие собой низкорастворимые карбоксикислоты, за счет их ионизации и образования комплексов стехиометрии от 1 к 1 до 1 к 7 в результате связывания молекул субстратов полостью молекул макроциклов и между соседними молекулами макроциклов в их самоассоциатах. В результате эффективность введения лекарственного препарата составляет от 16 (урсодезоксихолевая кислота) до 45 % (напроксен, ибупрофен). Солюбилизация карбоксикислот самоассоциатами амидоаминокаликсрезорцинаренов приводит к формированию в водном растворе сферических частиц диаметром 100-160 нм, стабильных при хранении и воздействии температур, но диссоциирующих при уменьшении рН раствора. Показано, что токсичность полученных супрамолекулярных наночастиц снижается при увеличении гидрофобности макроцикла. Полученные супрамолекулярные системы перспективны для создания наноконтейнеров с высокой степенью загрузки лекарственного субстрата.
Авторский коллектив: Морозова Ю.Э., Шалаева Я.В., Сякаев В.В., Ермакова А.Е., Казакова Э.Х., Волошина А.Д., Зобов В.В., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Коновалов А.И.
Публикации:
1. Morozova Ju.E., Syakaev V.V., Kazakova E.Kh., Shalaeva Ya.V., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Voloshina A.D., Zobov V.V., Konovalov A.I. Amphiphilic calixresorcinarene associates as effective solubilizing agents for hydrophobic organic acids: construction of nano-aggregates. // Soft Matter. – 2016. – Vol. 12. – P. 5590-5599.
2. Shalaeva Ya.V., Morozova Ju.E., Syakaev V.V., Kazakova E.Kh., Ermakova A.M., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Konovalov A.I. Supramolecular nanoscale systems based on amphiphilic tetramethylensulfonatocalix[4]resorcinarenes and cationic polyelectrolyte with controlled guest molecule binding. // Supramol. Chem. – 2016. - DOI:10.1080/10610278.2016.1219034.
3. Morozova Ju.E., Syakaev V.V., Ermakova A.M., Shalaeva Ya.V., Kazakova E.Kh., Konovalov A.I. Supramolecular systems based on amidoammonium and amidoaminocalix[4]resorcinarenes and polyacrylic acid. // Colloids Surf., A. – 2015. – Vol. 481. – P. 400– 406.
4. Морозова Ю.Э., Сякаев В.В., Шалаева Я.В., Ермакова А.М., Казакова Э.Х., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Коновалов А.И. Наноразмерные супрамолекулярные системы на основе амфифильных октазамещенных каликс[4]резорцинаренов и полиэлектролитов, инкапсулирование субстратов. // «Оргхим-2016». 27 июня – 1 июля 2016, С.-Петербург (пос. Репино). Тезисы докладов. - С.154-155.
5. Morozova Ju.E., Shalaeva Ya.V., Syakaev V.V., Ermakova A.M., Kazakova E.Kh., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Konovalov A.I. Supramolecular complexes formed by association of amphiphilic calixresorcinarenes and polyethyleneimine. // VIIIth International Symposium «Design And Synthesis Of Supramolecular Architectures», Kazan, Russia. April 25-29. – 2016. – Book of abstracts. – P. 132.
6. Морозова Ю.Э., Миронова Д.А., Сякаев В.В., Ермакова А.Е., Шалаева Я.В., Казакова Э.Х., Коновалов А.И. Образование коллоидных систем амфифидьных каликс[4]резорцинаренов с молекулами-гостями и водорастворимыми полимерами. // III Всероссийский симпозиум по поверхностно-активным веществам «ПАВ 2015». 29 июня - 1 июля 2015, Санкт-Петербург. – С. 121-122.
7. Морозова Ю., Ермакова А., Шалаева Я., Миронова Д., Сякаев В., Казакова Э., Коновалов А. Амидоаммонийные каликс[4]резорцинарены в супрамолекулярных полимерных системах. // Молодёжная научная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии". 21-27 Марта, 2015, Шерегеш, Кемеровская обл. - С.153.
8. Ermakova A.M, Morozova Ju.E., Shalaeva Ya.V., Syakaev V.V., Kazakova E.Kh., Konovalov A.I. Amphiphilic calix[4]resorcinarenes in the nanosystems with polymers and silver nanoparticles. // IX International conference of young scientists on chemistry „Mendeleev- 2015”. 7-10 of April 2015, Saint Petersburg. Book of Abstracts. - P. 36.
9. Morozova Ju.E., Kazakova E.Kh., Syakaev V.V., Shalaeva Ya.V., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Konovalov A.I. The aggregates of amphiphilic calixresorcinarenes as the effective solubilizing agents for hydrophobic substrates / XXVI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. 6-10 Октября 2014, Казань, Россия. Тезисы докладов. – С.143.
10. Ермакова А.М., Морозова Ю.Э., Сякаев В.В., Шалаева Я.В., Казакова Э.Х., Коновалов А.И. Супрамолекулярные полимерные системы на основе аммонийных каликс[4]резорцинов. // Всероссийская школа-конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Материалы и технологии XXI века». 11-12 декабря 2014 г., Казань. Сборник Тезисов. - С. 232.
