Итоги 2015 года

1. Синтезированы первые представители неизвестного ранее класса производных природных соединений – макроциклических гликотерпеноидов, молекулы которых содержат несколько углеводных и терпеноидных остатков, соединенных спейсерами различной природы. Выборочное тестирование выявило соединения, обладающие in vitro антитуберкулезной активностью в отношении штамма H37Rv на уровне противотуберкулезного препарата пиразинамида.

Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант 14-50-00014.

 

Аннотация. Ранее нами была синтезирована большая серия макроциклических терпеноидов, состоящих из одной, двух и четырех молекул дитерпеноидов изостевиола (или стевиола), соединенных спейсерами, содержащими сложноэфирные, гидразонные и гидразидогидразонные группы. В рамках настоящего исследования в состав такого рода макроциклов были включены углеводные остатки (трегалоза и глюкопираноза). По названию фрагментов, из которых построены такие макроциклы, а именно терпеноид и углевод, они были названы нами макроциклическими гликотерпеноидами. Нами разработана методология синтеза макроциклических гликотерпеноидов, содержащих два терпеноидных и два углеводных остатка, представляющая собой конвергентную схему, состоящую из терпенового и углеводного путей. Оба пути заканчиваются образованием биядерных структур, в которых две стартовые терпеновые молекулы и две стартовые углеводные молекулы соединены каким-либо спейсером (терпеновый и углеводный прекурсоры). Оба прекурсора имеют свободные реакционноспособные группы, взаимодействием которых на последней стадии конвергентного синтеза замыкается макроциклический гликотерпеноид. Полученные соединения содержат молекулы изостевиола, глюкуроновой кислоты и трегалозы, которые проявляют широкий спектр биологической активности. Можно уверенно предполагать, что закрепление этих биомолекул в различных комбинациях в 3-х мерной структуре макроциклов приведет к симбиозу свойств или к появлению какого-либо нового типа биологической активности, поэтому макроциклические гликотерпеноиды должны быть подвергнуты доскональному изучению. Мы смогли осуществить только изучение антитуберкулезной активности некоторых синтезированных соединений в Уральском НИИ Физиопульмонологии Минздрава России (Екатеринбург). Было установлено, что переданные на испытания соединения ингибируют рост лабораторных штаммов H37Rv, M.Avium, M.Terrae, а также клинического штамма, выделенного от больных, на уровне противотуберкулезных препаратов изониазида, пиразинамида и офлоксацина (МИК = 0.4-12.5 мкг/мл). Отметим, что наилучшую туберкулостатическую активность (МИК = 0.4-0.7 мкг/мл; изониазид и офлоксацин в контроле показали МИК = 0.1 мкг/мл) проявили как гликотерпеноид, содержащий глюкуроновую кислоту и изостевиол, функционализированные гидразонной и гидразидной группами, так и гликотерпеноид на основе трегалозы и изостевиола, не имеющий в своем составе азотсодержащих группировок. Более того, входящие в состав синтезированных соединений трегалоза и глюкуроновая кислота не ингибируют рост Micobacterium T, вообще, а изостевиол проявляет только умеренную туберкулостатическую активность (МИК = 50 мкг/мл). Таким образом, антитуберкулезная активность на уровне известных препаратов возникает только при ковалентном связывании изостевиола и упомянутых углеводов в гликотерпеноиды открытоцепного и макроциклического строения. Полученные результаты имеют абсолютную научную новизну. В литературе описан только один природный (выделен из моллюска Syphonota geographica) макроциклический гликотерпеноид. Он содержит остатки дитерпена клеродана и глюкопиранозы. Что касается синтетических макроциклических гликотерпеноидов, то до наших публикаций о них в литературе не сообщалось.

 

Авторский коллектив: Катаев В.Е., Андреева О.В., Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина И.Ю., Шарипова Р.Р., Изместьев С.Н.

 

Публикации:

1. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е. Синтез макроциклического конъюгата дитерпеноида изостевиола и глюкуроновой кислоты // Химия природ. соед. -2015. -Т.51. -№4. -С.594-597.
2. Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Катаев В.Е. Синтез первого макроциклического гликотерпеноида на основе трегалозы и дитерпеноида изостевиола // Химия природ. соед. -2015. -Т.51. -№5. -С.760-763.
3. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю., Кравченко М.А., Стробыкина А.С., Волошина А.Д., Мусин Р.З., Катаев В.Е. Разработка подходов к синтезу макроциклических гликотерпеноидов на основе глюкуроновой кислоты и дитерпеноида изостевиола // Ж. орг. хим. -2015. -Т.51. -№9. -С.1349–1359.
4. Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р., Андреева О.В., Стробыкина И.Ю., Кравченко М.А., Катаев В.Е. Синтез макроциклов на основе дитерпеноида изостевиола и трегалозы // Ж. орг. хим. -2015. -Т.51. -№.10. -С.1517–1528.
5. Kataev V.E. First synthetic macrocyclic glycoterpenoids // 2nd Russian conference on medidinal chemistry. July 5-10, 2015. Novosibirsk, Russia. Book of Abstracts. -P.75.
6. Катаев В.Е. Первые синтетические макроциклические гликотерпеноиды // IX Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». 28-30 сентября 2015 г., Москва, Россия. Тезисы докладов. -С.7.
7. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е. Синтез первого макроциклического гликотерпеноида на основе дитерпеноида изостевиола и глюкуроновой кислоты // IX Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». 28-30 сентября 2015 г., Москва, Россия. Тезисы докладов. -С.23.
8. Б.Ф.Гарифуллин, Р.Р.Шарипова, О.В.Андреева, И.Ю.Стробыкина, В.Е.Катаев. Синтез гликотерпеноидов на основе дитерпеноида изостевиола и трегалозы // IX Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ», Москва, 28-30 сентября 2015 г. Тезисы докладов. -С.43.

 

2. Найдена новая реакция, позволяющая получать с высокими выходами 3-арилхинолин-2-оны, в том числе природные алкалоидные соединения с широким спектром фармакологической активности, из легкодоступных производных N,3-диарилоксиран-2-карбоксамидов. Достоинством предложенного метода является образование C(sp2)-C(sp2) связи без применения металлокатализаторов. Реакция включает в себя каскад кислотно-катализируемых процессов, особенностью которого является редкий 1,2-сдвиг арильной группы.

Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант 14-50-00014.

 

 

Аннотация. 3-Замещенные хинолин-2-оны являются распространённой группой соединений природного и синтетического происхождения с широким спектром фармакологической активности. Флуоресцентные свойства хинолин-2-онов, в сочетании с их химической и термической устойчивостью, позволяют использовать их в красителях и в современных системах FRET (fluorescence-resonance-energy transfer), а также в лазерных и оптических установках. Неудивительно, поэтому, что разработка новых эффективных методов синтеза хинолин-2-оновых систем продолжает привлекать внимание химиков-синтетиков. На рисунке показаны известные методы синтеза хинолин-2-оновых систем, в основе которых лежат реакции Вильсмайера–Хаака (а), Кнорра (b), Фридлендера (c), а также реакции кросс-сочетания с участием СО (d, f) и реакции RCM (ring closing metathesis) (e).

 

Рисунок. Основные методы синтеза хинолин-2-оновых систем.

 

Во всех этих методах введение заместителя R2 в третье положение хинолин-2-оновой системы связано с использованием дорогих или синтетически труднодоступных прекурсоров, что ограничивает разнообразие продуктов; кроме того, часто бывает необходимо наличие заместителей R1 и R3. Наш метод открывает доступ к широкому ряду 3-арилзамещённых хинолин-2-онов, исходя из N,3-диарилоксиран-2-карбоксамидов, получаемых в мягких условиях конденсации Дарзана из легкодоступного сырья – N-арилхлорацетамидов и ароматических альдегидов – и обеспечивает разнообразие заместителей R и Ar в хинолин-2-онах (схема).

 

Схема.

 

Предложенный нами метод имеет следующие особенности и преимущества: 1) 1,2-сдвиг арильной группы является уникальным, 2) C(sp2)-C(sp2) связь образована без применения металлокатализаторов, 3) выделение продуктов осуществляется простой водной обработкой реакционных смесей и не требует перекристаллизации или хроматографии, 4) варьирование R и Аr в исходных соединениях обеспечивает разнообразие продуктов, 5) реагенты легкодоступны, 6) весь процесс образования 3-арилхинолин-2-онов, начиная от исходных соединений, включает 2 стадии и является атомэкономичным (первая стадия сопровождается потерей НСl, вторая – Н2О).

 

Авторский коллектив: Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Кадырова С.Ф., Хикматова Г.З., Губайдуллин А.Т., Ризванов И.Х., Латыпов Ш.К.

 

Публикации:

1. Mamedov V.A., Mamedova V.L., Kadyrova S.F., Khikmatova G.Z., Gubaidullin A.T., Rizvanov I.Kh., Latypov S.K. Metal-free intramolecular transannulation of N,3-diaryloxirane-2-carboxamides: a concise and versatile route to 3-arylquinolin-2(1H)-ones // Tetrahedron. –2015. –Vol.71. –N.18. –P.2670-2679.

 

3.Синтезирован новый класс веществ, 1,3-бис[α,ω-(нитро-, трифторметил-, фторзамещенный бензиламиноэтил)алкил]-6-метилурацилы, способных купировать симптомы нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. Эти соединения демонстрируют высокую эффективность и селективность в отношении ацетилхолинэстеразы, в опытах на животных с генетической моделью болезни Альцгеймера соединение-лидер корректирует рабочую память до показателей здоровых животных, а также достоверно уменьшает количество и площадь амилоидных бляшек в коре головного мозга и зонах гиппокампа, превосходя по этому параметру стандартный медицинский препарат.

Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-50-00014.
 

 

Рис. Структурные формулы производных 6-метилурацила - ингибиторов АХЭ	Рис. Расположение производных 6-метилурацила 1 в активных сайтах АХЭ по данным молекулярного докинга.

 

Аннотация. Вводя в реакции с 1,3-бис(α,ω-этиламинобутил-, пентил-, гексил)-6-метилурацилом о-нитро-, о-трифторметил-, 2-нитро-6-фтор-, 2-трифторметил-4-фтор-, пентафторбензилбромид с выходами 40-70% синтезированы соединения 1.
Определялись холинотропные свойства синтезированных соединений 1, и, в частности, их антихолинэстеразная активность по отношению к АХЭ эритороцитов человека и бутирилхолинэстеразе сыворотки крови человека в терминах IC50. Результаты исследования in vitro ингибиторной активности соединений 1 свидетельствуют о том, что эти новые производные 6-метилурацила проявляют высокую антихолинэстеразную активность (IC50 составляют 10-7-10-9М), показывая большую эффективность - более чем на 4 порядка - в отношении АХЭ по сравнению с БуХЭ. Молекулярный докинг соединений 1 подтвердил их высокое сродство по отношению к АХЭ, показав, что соединения 1 прочно связываются как с периферическим анионным сайтом, так и с активным центром фермента.
В экспериментах in vivo на мышах установлено, что соединения 1 проникают через гематоэнцефалический барьер и эффективно ингибируют АХЭ мозга, связывая до 70% фермента. Наиболее активное соединение (R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H) протестировано in vivo на способность улучшать рабочую память мышей в условиях генетической модели болезни Альцгеймера. Эксперименты проводили на трансгенных мышах, экспрессирующих химерный мышиный/человеческий белок-предшественник амилоида и мутантный человеческий пресенелин-1. Выводы о состоянии рабочей памяти были сделаны на основании тестирования мышей в Т-образном лабиринте в модели «вознаграждаемое чередование». Доза 5 мг/кг соединения 1 при внутрибрюшинном введении оказалась эффективной для коррекции нарушений памяти и восстанавливала количество «чередований» в Т-образном лабиринте до показателей здоровых животных
Соединение 1 (R1=NO2, R2=R3=R4=R5=H) также протестировано in vivo на способность уменьшать количество и площадь амилоидных бляшек в головном мозге трансгенных мышей. Оценка бета-амилоидных отложений и их относительной площади осуществлялась после окончания экспериментов в Т-образном лабиринте на срезах головного мозга мышей с применением флоресцентного красителя. Полученные данные свидетельствуют о достоверном уменьшении количества и площади, занимаемой бляшками в зубчатой извилине, зоне СА3 гиппокампа и коре головного мозга трансгенных мышей, получавших соединение 1 по сравнению с трансгенными мышами, получавшими только воду. Наиболее выражено уменьшение бляшек в зоне СА3 гиппокампа (снижение количества в среднем на 76% и площади в среднем на 79%) и коре головного мозга (снижение количества в среднем на 50% и площади в среднем на 52%). Введение донепезила гидрохлорида в дозе 0.2 от ЛД50 – стандартного медицинского препарата, применяемого при терапии болезни Альцгеймера - достоверно уменьшило количество и площадь амилоидных бляшек в коре головного мозга (снижение количества на 30% и площади на 48%), но не оказало влияние на уменьшение амилоидных бляшек в зонах гиппокампа. Этот факт делает соединения 1 перспективными кандидатами в качестве лекарственного средства для терапии болезни Альцгеймера.

 

Авторский коллектив: Семенов В.Э., Петров К.А., Зуева И.В., Кощеева О.А., Лущекина С.Ф., Гиниятуллин Р.Х., Михайлов А.С., Зобов В.В., Никольский Е.Е., Резник В.С.

 

Публикации:

1. Саляхова Л.М., Галяметдинова И.В., Сайфина Л.Ф., Зуева И.В., Петров К.А, Зобов В.В., Семенов В.Э., Резник В.С. Ингибитор ацетихолинэстеразы на основе производного урацила как потенциальное средство для терапии болезни Альцгеймера // X Всероссийская конференция «Химия и медицина» с Молодежной научной школой. 31 мая - 6 июня 2015 г., Абзаково, Россия. Сборник тезисов докладов. –С. 194.
2. Патент РФ на изобретение №2565756 «Средство на основе производного урацила для терапии болезни Альцгеймера». Авторы: Петров К.А., Семенов В.Э., Резник В.С., Никольский Е.Е., Зобов В.В., Харламова А.Д., Зуева И.В., Сайфина Л.Ф., Миннеханова О.А., Мухамедьяров М.А., Петухова О.Е. Приоритет от 22.12.2014. Зарегистрирован: 23.09.2015. Опубликовано: 20.10.2015, бюл. №29.
3. Semenov V.E., Zueva I.V., Mukhamedyarov M.A., Lushchekina S.V., Kharlamova A.D., Petukhova E.O., Mikhailov A.S., Podyachev S.N., Saifina L.F., Petrov K.A., Minnekhanova O.A., Zobov V.V., Nikolsky E.E., Masson P., Reznik V.S. 6-Methyluracil derivatives as bifunctional acetylcholinesterase inhibitors for treatment of Alzheimer's disease // ChemMedChem. –2015. –Vol.10. –N.11. –P. 1863-1874.


4. Разработан простой эффективный электрокаталитический метод селективного C-H фосфонилирования ароматических субстратов с использованием комплексов солей никеля, палладия и железа, который отличается мягкими условиях и хорошим выходом.

Результат получен при финансовой поддержке РНФ, грант № 14-23-00016.

 

 

Аннотация: Образование связи углерод-фосфор или углерод-перфторалкил в условиях каталитического действия переходных металлов рассматривается как важная методология получения различных видов фосфорных или фторорганических соединений, таких, как фосфонаты, фосфинаты, фосфиноксиды, фосфины, перфторалкилароматические соединения и т.д. Многие из них широко применяются в органическом синтезе, медицинской химии, некоторые проявляют высокую биологическую активность, используются в химии материалов или в качестве универсальных лигандов во многих каталитических реакциях. Прямая функционализация связей углерод-водород (C-H) обеспечивает наиболее эффективный путь трансформации молекул, что привлекает к ней огромное внимание. Хотя к настоящему времени удалось реализовать широкий спектр таких реакций, в том числе катализируемых переходными металлами, примеры успешного образования связей углерод-фосфор и углерод-перфторалкил весьма ограничены. Разработанные каталитические реакции прямого С-Н фосфорилирования и перфторалкилирования является привлекательными примерами новых атом-экономных, экономически и синтетически перспективных направлений современной органической и элеменоорганической химии.

Авторский коллектив: Дудкина Ю.Б., Хризанфоров М.Н., Хризанфорова В.В., Грязнова Т.В., Холин К.В., Будникова Ю.Г.

 

Публикации:

1. Хризанфоров М.Н., Стрекалова С.О., Грязнова Т.В., Хризанфорова В.В., Будникова Ю.Г. Новый метод окислительного металл-индуцированного фосфорилирования бензола // Изв. АН, сер.хим. –2015. –№8. –С.1926-1932.
2. Будникова Ю.Г., Синяшин О.Г. Реакции фосфорилирования С-Н-связей ароматических соединений с участием металлов и их комплексов // Успехи химии. -2015. –Vol.84. –№.9. -С.917–951.
3. Khrizanforov M.N., Arkhipova D.M., Shekurov R.P., Gerasimova T.P., Ermolaev V.V., Islamov D.R., Miluykov V.A., Kataeva O.N., Khrizanforova V.V., Sinyashin O.G., Budnikova Y.H. Novel paste electrodes based on phosphonium salt room temperature ionic liquids for studying the redox properties of insoluble compounds // J. Solid State Electrochem. -2015. -Vol.19. –P.2883–2890.
4. Gryaznova T., Dudkina Y., Khrizanforov M., Sinyashin O., Kataeva O., Budnikova Y. Electrochemical properties of diphosphonate-bridged palladacycles and their reactivity in arene phosphonation // J. Solid State Electrochem. -2015. –Vol.19. –P.2665–2672.
5. Grayaznova T.V., Dudkina Y.B., Islamov D.R., Kataeva O.N., Sinyashin O.G., Vicic D.A., Budnikova Yu.Н. Pyridine-directed palladium-catalyzed electrochemical phosphonation of C(sp2)-H bond // J. Organomet. Chem. -2015. –Vol.785. –P.68-71.
6. Дудкина Ю.Б., Грязнова Т.В., Катаева О.Н., Будникова Ю.Г., Синяшин О.Г. Электрохимическое С—Н-фосфорилирование 2-фенилпиридина в присутствии солей палладия // Изв. АН., Сер. хим. -2014, №12. -C.2641-2647.


5. Созданы водорастворимые люминесцентные системы (гексамолибденовый кластер-блоксополимер), детектирующие изменение температуры на 0.1-0.2 градуса в области физиологических температур. Основой детектирования является температурно-индуцированная агрегация блоксополимера, вызывающая разрушение пары люминофор/антенна и приводящая к переключению люминесценции кластера [Mo₆I₁₄]^2-. Температурный диапазон переключения люминесценции можно подстраивать путем варьирования гидрофильно-липофильного баланса триблоксополимера. Биосовместимость и низкая токсичность делают разработанную систему перспективной в применении ex vivo.

 

 

Аннотация. Высокая термодинамическая и кинетическая устойчивость гексамолибденовых кластеров обуславливает их низкую токсичность. Уникальные фотофизические характеристики делают кластеры перспективными маркерами и сенсорами. Однако на сегодняшний день их биоаналитическое использование ограничивается сенсорикой кислорода в растворах и использованием в качестве рентгено-контрастных агентов. Образование супрамолекулярных ансамблей молекул плюроников и кластеров (Cat2[Mo6I14], где Cat+- органический или неорганический катионы) позволяют (1) увеличить их водорастворимость, (2) улучшить фотофизические характеристики за счет микро-окружения кластерных анионов и (3) повысить устойчивость последних к деградации в растворах. Найдена корреляция между процессами температурно-индуцированной само-организации супрамолекулярных ансамблей и изменением люминесценции составляющих их неорганических блоков. Люминесценция кластера изменяется при этом за счет двух факторов. Одним из них является разрушение супрамолекулярных агрегатов кластеров с молекулами триблок сополимеров за счет само-организации молекул последнего в агрегаты. Данный фактор определяет температурно-индуцированное изменение люминесценции К2[Mo6I14] в составе супрамолекулярных агрегатов с триблок сополимером L64. Однако при использовании вместо К2[Mo6I14] его ионных пар с катионами фторхинолонов температурно-индуцированное изменение люминесценции увеличивается в два раза, поскольку фторхинолоны эффективно сенсибилизируют люминесценцию [Mo6I14]2- за счет межмолекулярного переноса энергии. Температурно-индуцированное изменение люминесценции в этом случае обусловлено обратимым разрушением ионных пар за счет солюбилизации органических катионов в образующиеся агрегаты триблок сополимеров. Варьирование природы противоинов кластеров позволяет существенно увеличивать чувствительность люминесцентного отклика к изменению температуры до 0.1 градуса.
Разработанный подход является универсальным и эффективно работает при использовании других люминесцентных металлокомплексных зондов, что было показано для комплексов Tb(III) и Eu(III) с лигандами-антеннами (фторхинолонами и терпиридином). Однако чувствительность данных супрамолекулярных систем невелика (около одного градуса).

Авторский коллектив: Елистратова Ю.Г., Кудряшова Ю.А., Мустафина А.Р., Захарова Л.Я., Бурилов В.А., Коновалов А.И.

 

Публикации:

1. Mustafina A., Elistratova J., Zakharova L., Kudryashova Y., Bochkova O., Burilov V., Konovalov A., Soloveva S. Diverse effect of PEO–PPO–PEO and PPO–PEO–PPO triblock copolymers on temperature responsive behavior of luminescent hard–soft colloids //Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects. -2011. –Vol.392. –P.343-349.
2. Elistratova J., Mustafina A., Litvinov A., Burilov V., Khisametdinova A., Morozov V., Amirov R., Burilova Y., Tatarinov D., Kadirov M., Mironov V., Konovalov A. The effect of temperature induced phase transitions in aqueous solutions of triblock copolymers and Triton X-100 on the EPR, magnetic relaxation and luminescent characteristics of Gd(III) and Eu(III) ions // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects. -2013. –Vol.422. –P.126-135.
3. Elistratova J., Mikhailov M., Burilov V., Babaev V., Rizvanov I., Mustafina A., Abramov P., Sokolov M., Konovalov A., Fedin V. Supramolecular assemblies of triblock copolymers with hexanuclear molybdenum clusters for sensing antibiotics in aqueous solutions via energy transfer // RSC Advances. -2014. –Vol.4. –N.53. -P. 27922-27930.
4. Elistratova J., Burilov V., Mustafina A., Konovalov A. Response of Tb(III) and Eu(III) centered luminescence on phase transitions in aqueous solutions of triblock copolymers // Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects. -2014. –Vol.457. –N.1. –P.402-407.
5. Elistratova J., Burilov V., Mustafina Mikhailov M., Sokolov M., Fedin V., Konovalov A. Triblock copolymer-based luminescent organic-inorganic hybrids triggered by heating and fluoroquinolone antibiotics // Polymer (United Kingdom). -2015. –Vol.72. -P.98-103.


6. Созданы полимерные нанокапсулы путем полимеризации предорганизованных виологен резорцинаренов, которые использованы для термоуправляемой инкапсуляции органических молекул и для иммобилизации на поверхности металлических наночастиц палладия, никеля, платины. Показано, что такие металлокластеры эффективно катализируют реакции восстановления и кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, обеспечивая высокие выходы в мягких условиях: в водной среде, при комнатной температуре.

 

 

Аннотация. Всевозрастающий интерес к наноструктурированным материалам, как в фундаментальной, так и прикладной науке, вызван их уникальными электронными, оптическими, и, в том числе, каталитическими свойствами. Научные разработки последних лет показали, что металлические наночастицы размером около 5 нм, организованные в кластеры, являются наиболее привлекательными материалами для катализа. Большое отношение площади поверхности металла к объему и взаимное влияние наночастиц в кластерах существенно увеличивает их каталитическую активность. Нами предложен новый вид молекулярной подложки для организации металлических наночастиц в кластеры. Подложка представляет собой сферическую молекулярную сетку, в которой виологенкавитанды (узлы) соединены между собой алкильными цепочками. Наносетка обладает гибкой и мобильной структурой и может подстраиваться под внешнее воздействие. Так, при повышении температуры она расширяется, а при понижении сжимается. Виологеновые группы, расположенные на поверхности сетки, стабилизируют металлические наночастицы, а гибкая структура наносетки принимает форму наиболее выгодную для формирования кластеров наночастиц. Нами синтезированы новые кластеры наночастиц палладия на поверхности наносетки. Нанокластеры демонстрируют высокую каталитическую активность в реакциях восстановления нитрофенолов и в реакции кросс-сочетания Сузуки- Мияуры. В присутствии кластеров наночастиц реакции протекают с высокими выходами и в мягких условиях: в водной среде, при комнатной температуре.

 

Авторский коллектив: Султанова Э.Д., Сергеева Т.Ю., Мухитова Р.К., Зиганшина А.Ю., Насыбуллина Г.Р., Янилкин В.В., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Захарова Л.Я., Коновалов А.И.

 

Публикации:

1. Sultanova E.D., Salnikov V.V., Mukhitova R.Kh., Zuev Yu.F., Osin Yu.N., Zakharova L.Ya, Ziganshina A.Y., Konovalov A.I. High catalytic activity of palladium nanoparticle clusters supported on a spherical polymer network // Chem. Commun. –2015. –Vol.51. –P.13317-13320.
2. Sultanova E.D., Krasnova E.G., Kharlamov S.V., Nasybullina G.R., Yanilkin V.V., Nizameev I.R., Kadirov M.K., Mukhitova R.K., Zakharova L.Y., Ziganshina A.Y., Konovalov A.I. Thermoresponsive polymer nanoparticles based on viologen cavitands // ChemPlusChem. –2015. –Vol.80. –P.217-222.
3. Sultanova E.D., Krasnova E.G., Kharlamov S.V., Nisameev I.R., Mukhitova R.K., Kadirov M.K., Zakharova L.Ya., Ziganshina A.Y., Konovalov A.I. T06_31 – Synthesis and application of thermoresponsive electroactive polymeric nanocontainer based on viologen-cavitand // 6th Szeged International Workshop on Advances in Nanoscience, SIWAN6. October 15–18, 2014. Szeged, Hungary. Book of Abstract. –P.154.
4. Sultanova E.D., Krasnova E.G., Kharlamov S.V., Salnikov V.V., Mukhitova R.K., Zakharova L.Ya., Ziganshina A.Y., Konovalov A.I. Viologen-cavitand in synthesis of termoresponsive polymer nanoparticles // XXVI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. 6-10 Октября 2014, Казань, Россия. Тезисы докладов. –С.545.
5. Султанова Э.Д., Краснова Е.Г., Харламов С.В., Мухитова Р.К.,. Низамиев И.Р, Захарова Л.Я.,. Кадиров М.К, Зиганшина А.Ю., Коновалов А.И. Термоуправляемые полимерные наноконтейнеры на основе тетравиологен кавитанда // ХХl Всероссийская конференция “Структура и динамика молекулярных систем”, 22-27 Июня 2014, Яльчик, Россия. Сборник тезисов докладов и сообщений. –С.36.
6. Султанова Э.Д., Краснова Е.Г., Мухитова Р.К., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Сальноков В.В., Зиганшина А.Ю., Коновалов,А.И. Каталитическая активность гибридных нанокомпозитов, состоящих из наночастиц Pd, Pt и Pd-Ni на полимерной матрице p(MVCA-co-St) // XXVII Симпозиум «Современная физическая химия», 20 сентября – 1 октября 2015. Туапсе, Россия. Сборник тезисов. –С.328.
7. Sultanova E.D., Salnikov V.V., Mukhitova R.K., Zuev Y.F., Osin Y.N., Zakharova L.Ya., Ziganshina A.Y., Konovalov A.I. Synthesis and Catalytic Activity of the Polymer – Stabilized Palladium Nanoparicles // XII European Congress on Catalysis “Catalysis: Balancing the use of fossil and renewable resources”, 30th August – 4th September, Kazan, Russia, Short abstracts., Novosibirsk, –P.366.
8. Султанова Э.Д., Краснова Е.Г., Мухитова Р.К., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Сальноков В.В., Зиганшина А.Ю., Коновалов А.И. Каталитическая активность гибридных кластеров металлических наночастиц Pd, Pt и Pd-Ni на полимерной матрице p(MVCA-co-St) // ХХlI Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» и XIII Школа молодых ученых «Синтез, структура и динамика молекулярных систем», 29 июня - 3 июля 2015, Яльчик, Йошкар-Ола, Россия. Сборник тезисов докладов. –С.99.


7. Предложен способ снижения токсичности и усиления функциональных свойств (солюбилизирующая способность, противомикробная активность) наносистем на основе катионных ПАВ путем их модификации гидротропными агентами. Разработанная стратегия позволяет создавать малотоксичные наноконтейнеры для гидрофобных лекарственных средств и зондов, а также противомикробные композиции, сопоставимые по ряду показателей с коммерческими препаратами.

 

Аннотация. Работы последних лет свидетельствуют о широкой востребованности новых катионных амфифилов в области фармакологии, наномедицины и биотехнологии в качестве наноконтейнеров и антимикробных препаратов. Кроме того, катионные амфифилы применяются для поверхностной модификации наночастиц, способствуя их стабилизации, адресной доставке лекарственных препаратов и прохождению через биологические барьеры. Несмотря на имеющийся широкий ряд катионных амфифилов, уровень их токсичности все еще остается главным препятствием для широкого внедрения в практику. Поэтому создание новых экологичных и биосовместимых катионных поверхностно-активных веществ (КПАВ) и разработка стратегии по снижению их токсичности являются востребованными и актуальными задачами. В наших работах осуществлен синтез новых КПАВ - производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана, обладающих противомикробной активностью одновременно против бактерий и грибов, сопоставимой по ряду показателей с применяемыми в медицинской практике антибиотиками. Продемонстрирована взаимосвязь структуры и функциональной активности изученных соединений: противомикробной активности и солюбилизации гидрофобных зондов, лекарственных средств (кверцетин), фосфорорганических экотоксикантов. Проведена корреляция противомикробных свойств и мицеллообразующей способности в изученной гомологической серии. Наилучший эффект был получен при увеличении длины алкильной цепи этого типа ПАВ и достижении оптимального гидрофильно-липофильного баланса. Разработан простой и эффективный способ снижения токсичности КПАВ при сохранении и усилении функциональной активности путем модификации растворов гидротропными добавками. Наилучшие результаты получены при использовании композиции КПАВ-N-метил-D-глюкамин, что позволило добиться снижения токсичности за счёт уменьшения действующей концентрации ПАВ, сохранив при этом уровень ее антимикробных свойств, и увеличив солюбилизационную способность в четыре раза. Полученные результаты открывают новые возможности для создания нетоксичных коллоидных наноносителей и биологически активных препаратов на основе катионных ПАВ.

Авторский коллектив: Лукашенко С.С., Паширова Т.Н., Жильцова Е.П., Волошина А.Д., Зобов В.В., Захарова Л.Я.

Публикации:

1. Pashirova T.N., Lukashenko S.S., Zakharov S.V., Voloshina A.D., Zhiltsova E.P., Zobov V.V., Souto E.B., Zakharova L.Ya. Self-assembling systems based on quaternized derivatives of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane in nutrient broth as antimicrobial agents and carriers for hydrophobic drugs // Colloids. Surf. B. -2015. –Vol.127. -P.266-273.
2. Zhiltsova E.P., Lukashenko S.S., Pashirova T.N., Valeeva F.G., Zakharova L.Ya. Self-assembling systems based on diquaternized derivatives of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane // J. Mol. Liq. -2015. -Vol.210. -P.136-142.
3. Жильцова Е.П., Паширова Т.Н., Кашапов Р.Р., Гайсин Н.К., Гнездилов О.И., Лукашенко С.С., Волошина А.Д., Кулик Н.В., Зобов В.В., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Алкилированные производные 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана: cамоассоциация, каталитические свойства и биологическая активность //-Изв. АН., Сер. хим. -2012. –Т.61. -№1. –С.110-118.
4. Паширова Т.Н., Лукашенко С.С., Жильцова Е.П., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Инновационные системы доставки гидрофобных лекарственных средств на основе самоорганизующихся катионных поверхностно-активных веществ // III Всероссийский симпозиум (с международным участием) по поверхностно-активным веществам, ПАВ-2015. 29 июня - 1 июля 2015 г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. –С.77-78.
5. Лукашенко С.С., Паширова Т.Н., Волошина А.Д., Жильцова Е.П., Зобов В.В., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Полифункциональные нетоксичные составы на основе катионных ПАВ // III Всероссийский симпозиум (с международным участием) по поверхностно-активным веществам, ПАВ-2015. 29 июня - 1 июля 2015 г. Санкт-Петербург, Россия. Тезисы докладов. –С.91.
6. Pashirova T.N., Zhiltsova E.P., Lukashenko S.S., Gabdrakhmanov D.R., Zakharova L.Ya., Konovalov A.I. Mono-, bis- and tetra-quaternary derivatives of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane: Self-assemble behavior and properties // 20th International Symposium on Surfactants in Solution. 22-27 June 2014, Coimbra, Portugal. Book of Abstracts. -P.266.
7. Pashirova T.N., Zhiltsova E.P., Lukashenko S.S., Valeeva F.G., Gaysin N.K., Gnezdilov O.I., Gimranova R.F., Zakharova L.Ya., Konovalov A.I. Micellization, solubilization and catalytic properties of mono-, bis- and tetraquaternary salts of 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane // IV International Conference on colloid chemistry and physicochemical mechanics. 30 June – 05 July, 2013. Moscow, Russia. Book of Abstracts. -P.216-217.
8. Лукашенко С.С., Паширова Т.Н., Жильцова Е.П., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Особенности агрегационного поведения катионного поверхностно-активного вещества в биологических средах // XXV Конференция «Современная химическая физика», 20 сентября – 1 октября 2013 г., Туапсе, Россия. Сборник аннотаций. -С.75.
9. Паширова Т.Н., Жильцова Е.П., Лукашенко С.С., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Мицеллообразующие, каталитические и антимикробные свойства систем на основе новых амфифильных производных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана // V Всероссийская конференция (с международным участием) "Химия поверхности и нанотехнология". 24-30 сентября 2012 г. Санкт-Петербург-Хилово Россия. Тезисы докладов. -С.250-251.
10. Паширова Т.Н., Лукашенко С.С., Волошина А.Д., Васильева Э.А., Жильцова Е.П., Захарова Л.Я., Зобов В.В., Коновалов А.И. Агрегационные свойства гексадецильного производного 1.-4-диазабицикло[2.2.2]октана в биологических средах // IV Всероссийская с международным участием школа-конференция для молодых ученых "макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты", 21-26 октября 2012 г., Москва, Россия. Тезисы докладов. -С.138.

8. Сформулировано эмпирическое правило, позволяющее прогнозировать стереоселективность ковалентной самосборки макроциклических тетракисфосфинов в трех-компонентной системе: вторичный бисфосфин – формальдегид – первичный амин: бисфосфины с четным числом атомов углерода между атомами фосфора образуют RRRR/SSSS-изомеры, а с нечетным – RSSR-изомеры. Правило подтверждено синтезом трех новых классов 14-, 18- и 20-членных макроциклических фосфинов, представляющихт собой уникальную полифункциональную платформу для синтеза металлокомплексных катализаторов и люминесцентных материалов.

 

 

Аннотация. Конденсация типа Манниха в системе: первичный фосфин или вторичный дифосфин/ формальдегид/ первичный амин или диамин, является эффективным инструментом синтеза циклических аминометилфосфинов различной структуры и размера цикла в зависимости от исходных реагентов. Данной реакцией ранее были получены различные макроциклические (16-, 28-, 36- и 38-членные) тетракис-фосфины [1]. Все реакции протекали с высокой стереоселективностью и приводили к выделению единственного изомера макроцикла за счет протекания процессов ковалентной самосборки. Так, все двадцать известных на сегодняшний день 16-членных P,N-корандов всегда выделялись в виде единственного RPSPSPRP изомера [1,2]. Недавно нами был существенно расширен ряд макроциклов этого типа и синтезированы новые классы 14- , 18- и 20-членных корандов за счет реакций ковалентной самосборки в трехкомпонентной системе с участием α,ω-бис(арилфосфино)этана, -бутана и –пентана, соответственно [3 - 5]. Все реакции протекали стереоселективно, а строение выделенного изомера зависело от вида использованного бис-фосфина. В результате нами было сформулировано эмпирическое правило, позволяющее прогнозировать конфигурацию преобладающего изомера макроцикла – бис-фосфины с четным числом атомов углерода между атомами фосфора дают RRRR/SSSS-, а с нечетным - RSSR-изомеры [3]. Синтезированные макроциклы представляют собой уникальную платформу для синтеза металлокомплексных катализаторов и люминесцентных материалов.

 

Авторский коллектив: Мусина Э.И., Балуева А.С., Виттманн Т.И., Карасик А.А., Синяшин О.Г.

Публикации:

1. Karasik A.A., Balueva A.S., Sinyashin O.G. An effective strategy of P,N-containing macrocycles design // Comptes rendus chimie de l'Academie des Sciences, C.R. Chimie. -2010. –Vol.13. –P.1151–1167.
2. Karasik A.A., Naumov R.N., Kanunnikov K.B., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Lönnecke P., Balueva A.S., Musina E.I., Hey-Hawkins E., Sinyashin O.G. Synthesis of New Examples of Corands with 16-Membered P,N-Containing Core Ring. // Macroheterocycles. -2014. –Vol.7. –N.2. –P.181-188.
3. Naumov R.N., Musina E.I., Kanunnikov K.B., Fesenko T.I., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Lönnecke P., Hey-Hawkins E.-M., Karasik A.A., Sinyashin O.G. Alternating stereoselective self-assembly of SSSS/RRRR or RSSR isomers of tetrakisphosphines in the row of 14-, 16-, 18- and 20-membered macrocycles // Dalton Trans. -2014. –Vol.43. –P.12784 – 12789.
4. Fesenko T.I., Musina E.I., Karasik A.A., Sinyashin O.G. Cu(I) Complexes of 14-membered cyclic tetraphosphines // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. -2015. –Vol.190. –P.824–826.
5. Musina E.I., Fesenko T.I., Strelnik I.D., Polyancev F.M., Latypov Sh.K., Lönnecke P., Hey-Hawkins E.-M., Karasik A.A., Sinyashin O.G. Synthesis and unique reversible splitting of 14-membered cyclic aminomethylphosphines on to 7-membered heterocycles // Dalton Trans. -2015. –Vol.44. –P.13565–13572.


9. Разработан экспресс-метод контроля и визуализации данных о групповом составе моторных топлив и кислородсодержащих присадках к ним, основанный на выявленных зависимостях рефракто-денсиметрических характеристик от состава и свойств нефтепродуктов. Метод положен в основу методического обеспечения портативного анализатора моторных топлив и апробирован в ходе мониторинга автомобильных бензинов на соответствие топливным стандартам Евро-4 и Евро-5 по основным групповым макрокомпонентам: содержанию ароматических углеводородов, олефинов и оксигенатного кислорода. Внедрение метода осуществляется в рамках лицензионного договора с ООО «ТАТНЕФТЬ-АЗС Центр».

Рис. Идентификационная карта автомобильных бензинов в координатах «интерцепт рефракции RI – удельная рефракция Лорентца-Лоренца sRLL» с вертикальными по RI и горизонтальной по sRLL границами соответствия топливным стандартам Евро-4 и Евро-5 по суммарному содержанию ароматических углеводородов и кислорода.
 

Аннотация. В результате исследования нефтяных дисперсных систем, нефтепродуктов и автомобильных топлив методами рефракто-денсиметрии установлено, что такие производные рефракто-денсиметрические характеристики, как удельная рефракция и интерцепт рефракции несут ценную информацию о групповом углеводородном составе нефтепродуктов и могут быть эффективно использованы, подобно координатам «широта-долгота» на географических картах, в простой визуализации данных о составе нефтепродукта посредством построения идентификационных карт. На основе выявленных закономерностей локализации основных групповых компонентов светлых нефтепродуктов (арены, олефины, парафино-нафтены, включая оксигенаты) на идентификационной рефракто-денсиметрической карте, выполненной в координатах «удельная рефракция - интерцепт рефракции», разработана методология экспресс-контроля качества моторных топлив по основным групповым макрокомпонентам.
В качестве исходных характеристик топлива используются показатель преломления n и плотность d. Анализ характеристик бензинов проводится в координатах «интерцепт рефракции () - удельная рефракция Лорентца-Лоренца ()». Интерцепт рефракции аддитивен по объемным долям компонентов, а удельная рефракция LL - по их массовым долям. В методе могут быть использованы также удельные рефракции Гладстона-Даля () или Эйкмана ( ), которые также аддитивны по массовым долям компонентов.
Использование на идентификационной карте граничных значений интерцепта рефракции RI и удельной рефракции Лорентца-Лоренца sRLL позволяет легко визуализировать бензины, сомнительные по групповому углеводородному составу и оксигенатным присадкам. Эти результаты были положены в основу разработки алгоритма для специальной программы “Euroxtest”, включенной в реестр программ для ЭВМ Роспатента в 2014 году.
Известно, что качество моторных топлив – серьезная проблема. По данным различных источников объем фальсифицированных и некондиционных моторных топлив на внутреннем рынке России достигает 25-30%. Организации, призванные контролировать качество моторных топлив, проводят лишь периодический и выборочный контроль реализуемых партий топлив по ограниченному количеству показателей, что, в первую очередь, связано со значительными затратами на проведение масштабных (или поточных) измерений, а, зачастую, и с неоснащенностью соответствующих химмотологических лабораторий дорогостоящим аналитическим оборудованием (хромато-масс-спектрометры, хроматографы, ИК-спектрометры).
Разработанный рефракто-денсиметрический метод выявления фальсификатов и некондиционных топлив позволяет в сотни раз сократить время, затрачиваемое при использовании хроматографических, ИК-спектроскопических и хромато-масс-спектрометрических методов, рекомендованных стандартами Евро-4 и Евро-5. Разработанный метод контроля качества автомобильных бензинов был отработан и апробирован в ходе двух Республиканских месячников контроля качества моторных топлив, проводимых Управлением по топливно-энергетическим ресурсам Республики Татарстан (ГУПТЭР РТ).
Внедрение метода будет способствовать развитию отечественного оптического приборостроения, производству специализированных портативных рефрактометров и плотномеров (денсиметров), разработке компактных рефракто-денсиметрических сенсоров для автономных бортовых систем контроля качества топлив и, безусловно, повышению качества автомобильных бензинов на отечественном рынке светлых нефтепродуктов.
Полученные данные позволили приступить с созданию методологических основ для уникального экспресс-метода контроля качества моторных топлив с привлечением их дополнительной оптической характеристики - дисперсии показателя преломления, а предприятию ОАО «Швабе – Технологическая лаборатория» - перейти к созданию компактного экспресс-анализатора качества моторных топлив - спектрорефрактометра ИРФ-479, что явилось также объектом внимания средств массовой информации (СМИ) в октябре 2014 года.
В настоящее время в ООО «Татнефть-АЗС-Центр» (г. Альметьевск) в рамках Договора (октябрь 2015 года, авторский коллектив: Николаев В.Ф., Романов Г.В.) ведутся работы по внедрению разработанных методик в лаборатории Н-Челнинского филиала ООО «Татнефть-АЗС-Центр». Готовятся новая заявка на патент РФ «Рефракто-денсиметрический способ контроля качества автомобильных бензинов с групповыми реперными (базовыми) компонентами» (авторы Николаев В.Ф., Табрисов И.И.(КНИТУ/КХТИ), Романов Г.В.) и новая версия программы для ЭВМ “Euroxtest Plus”(авт. Николаев В.Ф.) для регистрации в Роспатенте.
 

Авторский коллектив: Николаев В.Ф., Табрисов И.И. (КНИТУ), Пеньковский А.И. (ОАО Швабе-Технологическая лаборатория, г. Казань), Романов Г.В.

 

Публикации:

1. Nikolaev V.F., Tabrisov I.I., Penkovsky A.I., Sultanova R.B. Express method for total content assessment of aromatic hydrocarbons and oxygen in finished gasolines by refractometry and densimetry // Fuel. -2015. –Vol.142. –P.94 - 101.
2. Николаев В.Ф. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2014660852 “Euroxtest” //Реестр программ для ЭВМ, регистрационный №2014660852 от 16.10.2014.
3. Пеньковский А.И., Николаев В.Ф., Боровкова Н.В. Способ экспрессной оценки качества моторных топлив и устройство для его осуществления // Патент РФ № 2532638. 10.11.2014. Бюл. №31.
4. Табрисов И.И., Султанова Р.Б., Николаев В.Ф. Мониторинг качества автомобильных бензинов по данным магнитного двулучепреломления и диэлькометрии // Вестн. Казан. технол. ун-та. - 2012.- №9. - С. 224-225.
5. Табрисов И.И., Султанова Р.Б., Николаев В.Ф. Рефракто-денсиметрический метод контроля автомобильных бензинов на соответствие нормативам Евро-4 и -5 по суммарному содержанию ароматических углеводородов и содержанию кислорода // Вестник Казан. технолог. ун-та. –2012. –Т.15. -№9. –C.228-232.
6. Табрисов И.И., Искоркин А.Д., Султанова Р.Б., Николаев В.Ф. Описание и прогнозирование физико-химических свойств псевдотернарных моделей товарного бензина на основе данных по псевдобинарным смесям // Вестник. Казан. технолог. ун-та. -2011. –Т.14. -№10. -С.143-147.
7. Пеньковский А.И., Боровкова Н.С., Николаев В.Ф. Новые оптические способы и устройства для анализа качества моторных топлив // IХ Международный форум «Оптические системы и технологии» «Optics-Expo 2013». 25-26 ноября 2013 г. Москва, Россия. Тезисы. -С.41.


10. Разработан новый одностадийный метод синтеза широкого круга 1-арил(гетерил)фуропиридинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции гидрохлорида пиридоксаля (витамин В6) с различными нуклеофилами (фенолы, пиразол-5-он). Предложенный метод позволяет на порядок увеличить выход препарата (ТМ 2002), запатентованного в качестве средства борьбы с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.

 

 

Аннотация. Циклические производные пиридоксаля – 6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-олы, содержащие арильный заместитель в фурановом цикле, представляют большой интерес с точки зрения их биологической активности. Следует, однако, отметить, что в литературе представлены в основном 3-арилзамещенные фуропиридины. В качестве примера можно привести циклетанин, обладающий мочегонным действием и использующийся при лечении гипертонии, а также его многочисленные производные. В то же время, фуропиридины, содержащие арильный либо гетероарильный заместитель в положении 1, в литературе практически не описаны. Анализ литературных данных позволил выявить единичное упоминание о структуре 6-метил-1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридин-7-ола, содержащего в положении 1 п-хлорфенильный заместитель, при изучение его влияния на транспорт ионов калия через клеточную мембрану эритроцитов, однако синтез этого соединения авторами не приведен.
Нами был разработан новый метод синтеза 1-арилфуропиридинов, основанный на катализируемой соляной кислотой конденсации пиридоксаля с различными фенолами. К преимуществам этих методов можно отнести высокий выход (близкий к количественному) целевых соединений, а также использование легкодоступных исходных соединений и катализаторов.
В ходе проведённого в рамках этих исследований литературного анализа, мы обнаружили соединение фуропиридинового ряда, ТМ2002, содержащее пиразолоновый фрагмент в 1 положении фуранового цикла и запатентованное в качестве средства борьбы с нейрофизиологическими последствиями, связанными с накоплением в организме конечных продуктов гликозилирования, в том числе болезнью Паркинсона и Альцгеймера. Кроме того, имеются данные об уменьшении почечных и сердечно-сосудистых повреждений и объёма поражённой ткани при локальной церебральной ишемии под его действием. Для синтеза этого соединения авторы использовали хорошо известный подход, заключающийся в катализируемой основаниями конденсации пиридоксаля с 1-фенил-3-метилпиразол-5-оном, при этом искомый продукт был выделен с выходом всего 7%.
Хорошо известно, что производные пиразол-5-она существуют в виде кетонной и енольной таутомерных форм. Мы предположили, что пиразол-5-он в его енольной форме может выступать в качестве гетероциклического аналога фенола в реакциях с альдегидами. Нами было осуществлено взаимодействие 1-фенил-3-метилпиразол-5-она с пиридоксалем в этаноле в присутствии соляной кислоты. Оказалось, что в этих условиях реакция приводит к образованию соединения ТМ2002 с выходом 93%, что значительно превышает выход, приведённый в оригинальном патенте.
Таким образом, нами была продемонстрирована принципиальная возможность использования в реакциях с пиридоксалем пиразол-5-онов в качестве нуклеофильных реагентов, что существенно расширяет круг соединений, которые могут быть синтезированы с использованием разработанного нами подхода.

 

Авторский коллектив: Бурилов А.Р., Кибардина Л.К., Трифонов А.В., Газизов А.С., Пудовик М.А.

 

Публикации:

1. Kibardina L.K., Chumakova L.V., Gazizov A.S., Burilov A.R., Pudovik M.A. Reaction of pyridoxal with phenols: synthesis of novel 1-aryl-substituted furopyridines // Synthesis. -2015. –Vol.47. –N.5. –P.721–725.
2. Gazizov A.S., Kharitonova N.I., Khakimov M.S., Smolobochkin A.V., Burilov A.R., Pudovik M.A. Reactions of nitrogen-containing acetals with polyatomic phenols in the synthesis of heterocyclic compounds // International Congress on Heterocyclic Chemistry “KOST-2015”, 18-23 October, 2015. Moscow, Russia. Abstracts. -P.101.
3. Трифонов А.В., Кибардина Л.К., Пудовик М.А., Бурилов А.Р. Новые фуропиридины, содержащие фенольные и полифенольные фрагменты // IV Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы химической науки и фармации». 15-16 мая 2015 г. Чебоксары, Россия. Тезисы докладов. -С.72.



11. Впервые разработан метод электрохимической активации гетерогенных нанокатализаторов на основе комплексов никеля, иммобилизованных на поверхности силикатных наночастиц для реакций перфторалкилирования олефинов и других субстратов. Важными свойствами разработанных нанокатализаторов являются устойчивость во времени, сохранение активности после многократной регенерации как в апротонных, так и водно-органических средах.

 

Схема иммобилизации комплекса никеля.

 

Аннотация. Одной из актуальных задач гомогенного катализа является рециклизация катализатора, что особенно важно при использовании благородных и/или токсичных комплексов металлов. Успешная иммобилизация была реализована в случае комплекса (bpy)NiBr2 на частицах, модифицированных аминогруппами. Амино-модифицированные наночастицы, несущие в среднем 3500 тысяч первичных амино-групп на силикатной поверхности, были получены по микроэмульсионной методике «вода-в-масле» с использованием 3-[2-(2-аминоэтиламино)этиламино]пропила (AEPTS). Движущей силой иммобилизации является внутрисферная координация координационно-ненасыщенного комплекса (bpy)NiBr2 амино-группами на поверхности силикатных наночастиц. Показано, что катализатор (bpy)NiBr2, иммобилизованный на силикатных наночастицах, модифицированных аминогруппами (SiO2-AEPTS), сохраняет высокую каталитическую активность в реакции электрохимически индуцированного перфторалкилирования олефинов и легко рециклизируется. Установлена возможность контроля соотношения мономер: димер продуктов реакции изменением содержания воды в электролите.

 

Отделение и последующее многократное использование гетерогенного катализатора не ведет к снижению выхода продуктов, его активность сохраняется.

 

Авторский коллектив: Дудкина Ю.Б., Грязнова Т.В., Федоренко С.В., Mустафина А.Р., Синяшин О.Г., Будникова Ю.Г.

 

Публикации:

1. Dudkina Yu.B., Gryaznova T.V., Osin Yu.N., Salnikov V.V., Davydov N.A., Fedorenko S.V., Mustafina A.R., Vicic D.A., Sinyashin O.G., Budnikova Yu.H. Nanoheterogeneous catalysis in electrochemically induced olefin perfluoroalkylation // Dalton Trans. -2015. –Vol.44. –P.8833–8838.
2. Mustafina A., Davydov N., Burilov V., Zvereva E., Katsuba S., Vagapova L., Konovalov A. The complex formation of d-metal ions at the interface of Tb(III) doped silica nanoparticles as a basis of substrate responsive Tb(III) centered luminescence //ChemPhysChem. -2012. –Vol.13. –P.3357-3364.


12. На примере антиглаукомного лекарственного средства, малеата тимолола, разработана новая стратегия синтеза энантиочистых лекарственных средств, которые не могут быть энантиомерно обогащены перекристаллизацией. Стратегия основана на энантиомерном обогащении прекурсоров с помощью кристаллизации. Особенность получения единственного энантиомера тимолола заключается в его синтезе из рацемического эпихлоргидрина по стереоспецифическим реакциям, в которых используются оба продукта первоначального кинетического гидролитического расщепления эпихлоргидрина.

 

 

Аннотация. Основным преимуществом моноэнантиомерных (энантиочистых) субстанций является уменьшение и уточнение дозировки за счет снижения побочных эффектов, связанных с нецелевой биологической активностью нежелательного энантиомера. Критическим качеством нерацемической субстанции является её высокая энантиомерная чистота.
Неселективный β-адреноблокатор тимолол 1 в виде соли чистого (S)-энантиомера с малеиновой кислотой (малеат тимолола, МТ) используется для лечения глаукомы, ишемии сердца и гипертонии; биологическую активность проявляет и (R)-энантиомер. Поэтому актуальной становится разработка эффективных подходов к чистым энантиомерам тимолола с противоположными конфигурациями.
Подробное исследование МТ показало, что он является непрерывным твердым раствором энантиомеров (рис.1,1) и по этой причине не поддаётся обогащению при кристаллизации [1]. Следовательно, необходимое энантиомерное обогащение должно достигаться на промежуточных, а не на конечной стадии синтеза МТ. Известно, что до любого желаемого уровня энантиомерной чистоты кристаллизацией могут быть доведены вещества, кристаллизующиеся в виде конгломератов. Было показано, что к этому типу относятся 4-[4-(оксиран-2-илметокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]морфолин 2 [2] и 3(4-морфолино-1,2,5-тиадиазол-3-илокси)пропан-1,2-диол 3 [3] (рис.1,2 и 1,3).

 

Рис.1 Двойные фазовые диаграммы соединений 1•(HO₂CCH)₂, 2, 3.

Наконец, было установлено, что получение нерацемического эпоксида 2 из нерацемического эпихлоргидрина 4 при взаимодействии последнего с морфолилтиадиазолилолом 6 протекает стереоспецифически с полным обращением конфигурации исходного 4 [4]. Вся полученная информация была использована при разработке нового дивергентно-конвергентного синтеза нерацемического тимолола.
Исходным сырьём выступает дешевый и промышленно доступный рацемический эпихлоргидрин rac-4, который на первой стадии подвергается энантиоселективному каталитическому кинетически контролируемому гидролизу по Якобсену с использованием (S,S)-salen Co(III) катализатора, который легко регенерируется после реакции. Продукты расщепления, (R)-эпихлоргидрин (R)-4 и (S)-3-хлорпропан-1,2-диол (S)-5, далее превращаются в оксиран (S)-2 и диол (S)-3, соответственно. Оба продукта однократной перекристаллизацией доводятся до энантиомерного избытка более 99%. Далее внутримолекулярной этерификацией по Мицунобу диол (S)-3 также превращается в оксиран (S)-2, объединенное количество которого раскрывается трет-бутиламином с образованием энантиочистого целевого продукта, тимолола (S)-1. Таким образом, рацемический эпихлоргидрин нацело превращается в (S)-тимолол с требуемыми характеристиками энантиомерной чистоты. Зеркальные стереохимические результаты, то есть, получение (R)-тимолола, достигаются при использовании (R,R)-salen Co(III) в качестве катализатора.

 

Авторский коллектив: Бредихин А.А., Бредихина З.А., Захарычев Д.В., Губайдуллин А.Т., Куренков А.В., Пашагин А.В., Файзуллин Р.Р.

 

Публикации:

1. Bredikhina Z.A, Fayzullin R.R., Kurenkov A.V., Pashagin A.V., Bredikhin A.A. From racemic epichlorohydrin to a single enantiomer of the drug timolol maleate // Tetrahedron: Asymmetry. –2015. –Vol.26. - N.15-16. –P.797-801.
2. Bredikhin A.A., Zakharychev D.V., Fayzullin R.R., Bredikhina Z.A, Gubaidullin A.T., Conglomerate formative precursor of chiral drug timolol: 3-(4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy)-propane-1,2-diol // J. Mol. Struct. -2015. -Vol.1088. -Р.111-117.
3. Bredikhin A.A., Zakharychev D.V., Gubaidullin A.T., Fayzullin R.R., Pashagin A.V., Bredikhina Z.A.Crystallization features of the chiral drug timolol precursor: the rare case of conglomerate with partial solid solutions // Crystal Growth & Design. -2014. -Vol.14. –P.1676-1683.
4. Bredikhin A.A., Bredikhina Z.A., Zakharychev D.V., Gubaidullin A.T., Fayzullin R.R. Chiral drug timolol maleate as a continuous solid solution: Thermochemical and single crystal X-ray evidence // CrystEngComm. -2012. –Vol.14. -N.2. -P.648-655.


13. Сочетанием методов колебательной спектроскопии и квантовой химии разработана методология исследований молекулярной структуры дендримеров, в которой учтены все важнейшие особенности строения этих разветвленных супермолекул. В сериях изученных фосфорорганических дендримеров с ее применением впервые показано существенное влияние на биологические процессы "внутренних" частей молекулы (ядро и повторяющиеся звенья), которое прежде считали малозначащим (рис).

 

Аннотация. Дендримеры представляют собой обширный класс супрамолекулярных соединений, размер молекул которых варьирует от больших органических молекул (нулевое и 1-ое поколения) до олигомеров (2-4 поколения) и до макромолекул (поколения 5 и выше), являясь миметиками структуры нейронов, дендритных клеток, сеток почек, легких и пр.
Несмотря на почти 50-летний опыт изучения дендримеров и их практического применения, (например, в медицине) изучение строения этих наномолекул представляет существенные затруднения вследствие сложности и размеров этих разветвленных древовидных молекул. Они состоят из молекулы-ядра, повторяющихся звеньев и терминальных групп и представляют собой аморфные вещества, недоступные для монокристального РСА и ряда других методов исследования. В то же время, конструкция их молекул, позволяет легко подсчитать соотношение составных частей в зависимости от номера поколения дендримера, что открывает широкие возможности для использования методов колебательной спектроскопии, что и было сделано нами. При этом были получены ИК и КР спектры серий фосфорорганических дендримеров, в которых варьировали структуру каждой из составных частей, и исследовали ряды поколений однотипных дендримеров, вплоть до рекордного 11-го поколения с ММ более 3 млн а.е. (все работы по синтезу проведены под руководством А.-М. Каминад). Для этого нами были предложены методы дифференциальной колебательной спектроскопии, изучены спектральные характеристики электронного состояния ароматических фрагментов, входящих в повторяющиеся и терминальные группы. Сопровождение этих экспериментальных исследований и молекулярного моделирования (Коваленко В.И.,. Вандюков А.Е, Вандюкова И.И.) квантово-химическими расчетами (Фурер В.Л.) позволило показать, что форма этих молекул представляет собой двояковогнутую линзу, что и позволило получать высокие поколения дендримеров, в отличие от принятых шарообразных форм.
В последние годы под руководством А.-М. Каминад проводятся исследования биологических применений фосфорорганических дендримеров. Так, при нашем участии была впервые показана важная роль "внутренних" частей молекул дендримеров (ядро и повторяющиеся звенья), которая ранее считалась несущественной (рис.).
Исследования проводятся авторским коллективом более 10 лет, начиная с первой публикации (Kovalenko V.I., Furer V.L., Vandyukov A.E., Shagidullin R.R., Majoral J.P., Caminade, A.M. The vibrational spectra of elementoorganic starburst dendrimers // J. Molec. Struc. -2002. –Vol.604 –P.45-56), за это время опубликовано около 40 статей в ведущих международных журналах по спектроскопии, ниже приведены публикации 2015 года.

 

Авторский коллектив: Коваленко В.И., Вандюков А.Е., Вандюкова И.И., Фурер В.Л. (КГАСУ), Caminade A.-M. (Laboratoire de Chimie de Coordination, CNRS, Toulouse, France)

 

Публикации:

1. Furer V.L., Vandyukov A.E., Majoral J.P., Caminade A.-M., Kovalenko V.I. Spectroscopic and molecular structure investigation of the phosphorus-containing G`2 dendrimer with terminal aldehyde groups using DFT method // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. -2015. –Vol.137. –N.1. –P.220–226.
2. Furer V.L., Vandyukov A.E., Padie C., Majoral J.P., Caminade A.-M., Kovalenko V.I., Raman spectroscopy studies of phosphorus dendrimers with phenoxy and deuterophenoxy terminal groups // Vib. Spectrosc.-2015. –Vol.80. –P.17–23.
3. Furer V.L., Vandyukov A.E., Majoral J.P., Caminade A.-M., Gottis S., Laurent R., Kovalenko V.I. Comparative DFT study of structure, reactivity and IR spectra of phosphorus-containing dendrons with P=N-P=S linkages vinyl and azide functional groups // J. Molec. Struct. -2015. -№1091. -P.6-15.
4. Caminade A.-M., Fruchon S., Turrin C.O., Poupot M., Ouali A., Maraval A., Garzoni V., Maly M., Furer V., Kovalenko V., Majoral J.P., Pavan G.M., Poupot R. The key role of the scaffold on the efficiency of dendrimer nanodrugs. // Nature Commun. -2015. -Vol.6. -P.7722.
5. Furer V.L., Vandyukov A.E., Majoral J.P., Caminade A.-M., Gottis S., Laurent R., Kovalenko V.I. DFT study of structure, IR and Raman spectra of dendrimer with P=N-P=S linkages and its complexation with gold. // J. Molec. Struct. -2015. –Vol.1084. –N.1-3. –P.103–113.