Итоги 2014 года
1. Синтезированы первые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) человека на основе макроциклических пиримидинофанов, которые ингибируют АХЭ в низких концентрациях (10-9 моль/л), показывая большую эффективность - более чем на 2 порядка - в отношении АХЭ по сравнению с бутирилхолинэстеразой. В экспериментах на крысах установлено, что некоторые из пиримидинофанов эффективно купируют симптомы аутоиммунного заболевания миастении гравис, проявляя при этом значительно большую терапевтическую широту по сравнению со стандартным медицинским препаратом Калимин. Полученные макроциклы чрезвычайно перспективны для создания лекарственных средств лечения синдромов патологической мышечной слабости.
Рис. Структурные формулы макроциклических ингибиторов АХЭ |
Рис. Расположение пиримидинофанов 2а и 2b в активных сайтах АХЭ по данным молекулярного докинга.
|
Аннотация. Вводя в реакции с 1,3-бис(5-этиламинопентил)-6-метилурацилом 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацил, п-дибромксилилен или 1,6-дибромгексан, и далее алкилируя атомы азота в составе соединительных цепочек о-нитробензилброми-дом, синтезированы пиримидинофаны 1a,b и 2a,b.
Определялись холинотропные свойства синтезированных пиримидинофанов 1a,b и 2a,b, и, в частности, их антихолинэстеразная активность по отношению к АХЭ эритороцитов человека и бутирилхолинэстеразе сыворотки крови человека в терминах IC50. Результаты исследования in vitro ингибиторной активности макроциклов 1a,b и 2a,b свидетельствуют о том, что эти макроциклы проявляют высокую антихолинэстеразную активность (IC50 составляют 10-8-10-9М), показывая большую эффективность - более чем на 2 порядка - в отношении АХЭ по сравнению с БуХЭ.
Соединение 2b, проявляющее наибольшую антихолинэстеразную активность in vitro (IC50 составляет 7.010-9М), было протестировано in vivo на способность купировать признаки мышечной слабости у крыс с экспериментальной миастенией Гравис. В опытах на животных с экспериментальной миастенией Гравис была подобрана доза пиримидинофана 2b, восстанавливающая значение декремента амплитуды интегрального мышечного потенциала действия до показателей здоровых животных. Эта доза составляла 0.3 мг/кг при внутрибрюшинном введении при ЛД50 15.5 мг/кг. Аналогичный эффект достигался инъекцией стандартного медицинского препарата – калимина (пиридостигмина бромид) в дозе 0.1 мг/кг при ЛД50 2.7 мг/кг. Таким образом, если терапевтическая широта для пиримидинофана 2b составляла 50, то для калимина – только 27. Этот факт, в том числе, делает пиримидинофан 2b перспективным кандидатом для его изучения в качестве средства лечения синдромов патологической мышечной слабости.
Авторский коллектив: д.б.н., проф., акад. РАН Е.Е. Никольский, д.х.н., проф. В.С. Резник, д.х.н., проф. В.В. Зобов, д.х.н., доц. В.Э. Семенов, к.х.н. К.А. Петров, А.Д. Никиташина, Р.Х. Гиниятуллин.
Публикации:
• Semenov V.E., Giniyatullin R.Kh., Lushchekina S.V., Kots E.D., Petrov K.A., Nikitashina A.D., Minnekhanova O.A., Zobov V.V., Nikolsky E.E., Masson P., Reznik V.S. Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholinesterase // MedChemComm. –2014. –Vol. 5. –No. 11. –P. 1729-1735.
• Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Петров К.А., Никиташина А.Д., Зобов В.В., Резник В.С., Никольский Е.Е. Синтез и холинотропная активность макроциклических ониевых производных 6-метилурацила // Третья всероссийская научная конференция (с международным участием): «Успехи синтеза и комплексообразования». 21-25 апреля 2014 г. Москва. – Тезисы докладов. Часть I. Секция «органическая химия». –С. 281.
• Зобов В.В., Петров К.А., Семенов В.Э., Гиниятуллин Р.Х., Николаев А.Е., Акамсин В.Д., Галяметдинова И.В., Нафикова А.А., Исмаев И.Е., Катаев В.Е., Латыпов Ш.К., Резник В.С. Миорелаксантная активность ациклических и макроциклических производных урацила // Современные проблемы токсикологии. -2006. -№ 2. -C. 13-22.
2. Получены новые органические материалы с квадратичной нелинейно-оптической (НЛО) активностью на основе разветвленных метакриловых сополимеров с различным содержанием ковалентно связанных с полимером азохромофорных групп (от 10 до 30 мол%), характеризующиеся высокими НЛО коэффициентами (порядка 80 пм/В), вдвое превышающими соответствующие параметры традиционных неорганических материалов.
Аннотация. Одной из проблем, возникающих при создании полимерных материалов с квадратичной НЛО активностью, является агрегация хромофорных групп, проявляющаяся при их достаточно высокой концентрации в полимере. Для того, чтобы избежать этого, перспективным является использование полимерных матриц разветвленного или дендритного строения, что позволяет реализовать пространственное разделение хромофоров. Нами были получены с высокими выходами (от 82% до 90%) новые разветвленные метакриловые сополимеры с различным содержанием азохромофорных групп. Синтез сополимеров был проведен с использованием двухстадийной процедуры: на первой стадии были впервые синтезированы разветвленные анилин-содержащие прекурсоры с различным соотношением метилметакрилатных и N-метил,N-(3-метакрилоилокси-2-гидрокси пропил)анилиновых звеньев и диметакрилатом этиленгликоля в качестве разветвителя; на второй стадии была проведена реакция азосочетания, где в качестве азосоставляющей выступали разветвленные анилинсодержащие сополимеры, а в качестве диазосоставляющей − 4-нитробензолдиазоний тетрафторборат. Полученные сополимеры характеризуются высокой степенью функционализации (99%) и обладают оптимальными характеристиками: температуры стеклования от 94 С до 113 С, молекулярные массы Mw порядка 60000. На их основе изготовлены тонкие пленки (толщина 270 нм), которые были электретированы в поле коронного разряда. Наилучшие значения НЛО коэффициентов, d33, определенные методом генерации второй гармоники (=1064 нм) для пленок с содержанием хромофорных групп 10 мол%, достигают 77 пм/В, тогда как для подобных линейных метакриловых сополимеров с содержанием хромофорных групп 50 мол% d33 составляет лишь 31 пм/В.
Авторский коллектив: к.х.н. Вахонина Т.А., Назмиева Г.Н., к.х.н. Иванова Н.В., д.х.н., доц. Балакина М.Ю., Мухтаров А.И., д.х.н., проф., акад. РАН Синяшин О.Г..
Публикации:
• Vakhonina T.A., Balakina M.Yu., Nazmieva G.N., Ivanova N.V., Kurmaz S.V., Kochneva I.S., Bubnova M.L., Perepelitsina E.O., Smirnov N.N., Yakimansky A.V., Sinyashin O.G. Synthesis and nonlinear optical properties of branched copolymers with covalently attached azochromophores. // European Polymer Journal.- 2014.-No. 50. –P. 158–167.
• Vakhonina T.А., Ivanova N.V., Smirnov N.N., Yakimansky A.V., Balakina M.Yu., Sinyashin O.G.. Nonlinear-optical properties of methacrylic (co)polymers with azo-chromophores in the side chain. // Mendeleev Commun. -2014. –Vol. 24. –P. 138-139.
• Вахонина Т.А., Назмиева Г.Н., Курмаз С.В., Кочнева И.С., Иванова Н.В., Бубнова М.Л., Перепелицина Е.О., Смирнов Н.Н., Якиманский А.В., Балакина М.Ю. Синтез и квадратичные нелинейно-оптические свойства метилметакрилатных сополимеров разветвленного строения с азохромофорами в боковой цепи. // Тезисы докладов XI Международной конференции по химии и физикохимии олигомеров, Ярославль, 9-14 сентября 2013 г.. -С.43.
• Вахонина Т.А., Назмиева Г.Н., Никонорова Н.А., Иванова Н.В., Низамиев И.Р., Смирнов Н.Н., Якиманский А.В., Балакина М.Ю.. Исследование физико-химических характеристик полимерных пленок на основе разветвленных метакриловых сополимеров с различным содержанием хромофорных групп. // Тезисы докладов XI Международной конференции по химии и физикохимии олигомеров, Ярославль, 9-14 сентября 2013 г. -С. 110.
3. Разработан новый технологичный метод синтеза диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты - высокоэффективной лекарственной субстанции (противоопухолевой препарат «Глицифон»). Метод синтеза заключается в переэтерификации О,О-диметилметилфосфоната под действием глицидилацетата в присутствии каталитических количеств алкоксидов щелочных металлов и отличается одностадийностью, малоотходностью и экологической безопасностью, что открывает возможность малотоннажного производства лекарственной субстанции «Глицифон».
Аннотация. Актуальность терапии плоскоклеточного рака наглядно подтверждается данными статистики. Так, в России базальноклеточный рак кожи по распространенности занимает у женщин 2-е место после рака молочной железы, а у мужчин — 3-е после опухолей легких и желудка и составляет до 9,5 % у мужчин и 13,5 % у женщин. Хотя для лечения рака кожи широкое распространение получили методы лучевой терапии, хирургического удаления, криотерапии, эффективность рецидива при использовании данных методов остается чрезвычайно высокой, что связано в первую очередь с отсутствием четких границ опухолей. В связи с этим использование лекарственных средств имеет ряд преимуществ, как то отсутствие рецидивов. Препарат «Глицифон» (30% глицифиновая мазь) показал высокую эффективность для лечения плоскоклеточного рака кожи – из 490 больных с диагнозом «базалиома» стойкое клиническое выздоровление было достигнуто в 489 случаях (срок наблюдения от 5 до 7 лет).
Вместе с тем, производство препарата «Глицифон» было прекращено вследствие ряда причин, основной из которых является отсутствие сырья. Основным реагентом для получения лекарственной субстанции «Глицифон» является метилдхлорфосфонат, являющийся прекурсором для создания боевых отравляющих веществ, и производство которого было прекращено в 90-е годы вследствие международных обязательств РФ в сфере уничтожения химического оружия и всех связанных с ним производств. Поэтому производство лекарственной субстанции «Глицифон» на настоящий момент прекращено, несмотря на большой потенциал его коммерциализации.
Более того, на основе лекарственной субстанции «Глицифон» возможно создание инъекционной формы, которая, согласно предварительным данным, будет проявлять высокую активность в терапии плоскоклеточного рака внутренних органов, такие как глотка, пищевод, мочевой пузырь, легкие. Однако создание инъекционной формы также сдерживается отсутствием простого и надежного метода получения субстанции «Глицифон».
В связи с этим, разработка простого, эффективного и малоотходного способа получения диглицидилового эфира метилфосфоновой – лекарственной субстанции «Глицифон» - имеет существенное значение, поскольку позволяет ввести данный препарат в широкую медицинскую практику.
Авторский коллектив: д.х.н., доц. Милюков В.А., к.х.н. Загидуллин А.А., д.х.н., проф. акад. РАН Синяшин О.Г..
Публикации:
• Загидуллин А.А., Милюков В.А., Синяшин О.Г. Заявка на патент РФ на изобретение «Способ получения диглицидилового эфира метилфосфоновой кислоты» № 2013151889, дата приоритета 21.11.2013 г., решение о выдаче патента от 06.10.2014.
4. Обнаружен первый случай обращения энантиоселективности реакции асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу в ряду однородно замещенных этиленов. Данный пример уточняет границы применимости этой широко востребованной реакции.
Схема протекания и хроматограммы продуктов реакции
асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу для нитрофенилаллиловых эфиров
Аннотация. Реакция асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу (Sharpless Asymmetric Dihydroxylation, SAD) представляет собой энантиоселективное гидроксилирование олефинов с использованием осмиевого катализатора в присутствии 1,4-бис(9-О-дигидрохи¬нин)фталазина, (DHQ)2-PHAL, или 1,4-бис(9-О-дигидрохинидин)фталазина, (DHQD)2-PHAL:
Катализаторы на основе (DHQ)2-PHAL или (DHQD)2-PHAL реализуются в виде готовых смесей AD-mix-α и AD-mix-β соответственно, включающих лиганд, осмиат калия и окислитель гексацианоферрат(III) калия. Реакции с участием этих смесей протекают с предсказуемым стереохимическим результатом и приводят к противоположным энантиомерам:
Реакция SAD широко и разнообразно используется в органической химии; за разработку этой реакции (и реакции асимметрического эпоксидирования, SAE) К.Б. Шарплесс в 2001 году был удостоен Нобелевской премии по химии.
Наряду с другими олефинами, в качестве субстратов в этой реакции исследованы (в нашей группе в том числе) и монозамещенные фенилаллиловые эфиры RC6H4-O-CH2-CH=CH2 (R= Alk, AlkO, Hal, CN); во всех случаях стереохимия продуктов подчинялась общим правилам. Но проведя реакцию SAD с орто-, мета- и пара-нитрофенилаллило¬выми эфирами 1a-c, мы получили неожиданный результат: в процессе хроматографирования продуктов реакции на хиральных колонках порядок выхода основного и минорного энантиомеров оказывался одним для мета- и пара-нитрофенилаллило-вых эфиров и обратным для орто-производного. Для выяснения природы обнаруженной аномалии были синтезированы все мононитрофеноксипро¬пан-1,2-диолы 2a-c (потенциальные продукты реакции SAD) с заведомо известной конфигурацией, и было показано, что в то время как из мета- и пара-нитрофенилаллило¬вых эфиров при использовании AD-mix-β в соответствии с ожиданиями получались (S)-нитрофе¬нокси¬про¬пан-1,2-диолы, продукт реакции с орто-нитрозамещенным эфиром 1a имел (R)-конфигурацию. Использование AD-mix-α приводит к зеркальным результатам:
Несмотря на многочисленность примеров использования SAD, обнаруженный нами случай обращения её фациальной селективности в реакциях с однородно замещенными этиленами является первым и пока единственным описанным в литературе. Этот результат, во-первых, послужит предостережением для других исследователей от некритического приписывания конфигурации полученным в реакции SAD продуктам. Во-вторых, он может оказаться важным аргументом при уточнении дискуссионных деталей механизма этой востребованной реакции.
Авторский коллектив: д.х.н., проф. Бредихин А.А., к.х.н. Антонович О.А., д.х.н., доц. Бредихина З.А., Захарычев Д.В., к.х.н. Куренков А.В., к.х.н. Пашагин А.В., Файзуллин Р.Р.
Публикации:
• Bredikhina Z.A., Kurenkov A.V., Antonovich O.A., Pashagin A.V., Bredikhin A.A. A rare case of facial selectivity inversion for Sharpless asymmetric dihydroxylation in a series of structurally homogeneous substrates: synthesis of non-racemic 3-(nitrophenoxy)-propane-1,2-diols // Tetrahedron: Asymmetry. -2014. -Vol. 25. –No.13–14. –P.1015-1021.
• Bredikhin A.A., Zakharychev D.V., Fayzullin R.R., Antonovich O.A., Pashagin A.V., Bredikhina Z.A. Chiral para-alkyl phenyl ethers of glycerol: synthesis and testing of chirality driven crystallization, liquid crystal, and gelating properties // Tetrahedron: Asymmetry. -2013. Vol. 24. -No.13–14. –P.807-816.
5. Разработан новый одностадийный метод получения α-нафтилпирролидинов – универсальных прекурсоров структурных аналогов противоопухолевых препаратов, основанный на кислотно-катализируемой реакции (4,4-диэтоксибутил)мочевин с 2-нафтолом.
Аннотация. Многие известные алкалоиды, антибиотики и синтетические лекарственные препараты имеют в своем составе пирролидиновый цикл, замещенный у α-атома углерода. Особое внимание уделяется α-арилпирролидинам, содержащим карбоксамидный заместитель у атома азота. Соединения, имеющие в своем составе этот фрагмент, были запатентованы в качестве ингибиторов рецепторов сомастатина, модуляторов глутаматных рецепторов, антагонистов Н3-рецепторов гистамина, противораковых препаратов, ингибиторов PI3-киназы, препаратов для лечения психических и нейрофизиологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона и Альцгеймера. Большинство подходов к синтезу подобных соединений основывается на реакциях внутримолекулярной циклизации с образованием пирролидинового ядра. Однако немногие из них позволяют одновременно с образованием связи C-N формировать связь углерод-углерод во втором положении гетероциклического кольца. Существующие методы требуют использования жёстких условий для проведения реакции, токсичных либо дорогостоящих реактивов, таких, как комплексы палладия.
Нами был разработан простой, удобный, одностадийный метод синтеза новых α-нафтилпирролидинов, основанный на кислотно-катализируемой реакции (4,4-диэтоксибутил)мочевин (γ-уреидоацеталей) с 2-нафтолом. К преимуществам метода можно отнести высокий выход целевых соединений, мягкие условия реакции и отсутствие необходимости использования дорогостоящих реактивов и катализаторов.
Основываясь на литературных данных, мы предположили, что пирролидиновый цикл в полученных соединениях может раскрываться под действием сильных кислот. Исследование взаимодействия полученных α-нафтилпирролидинов с 2-нафтолом в присутствии трифторуксусной кислоты показало, что в этих условиях действительно протекает раскрытие пирролидинового цикла с образованием в качестве продуктов дибензоксантенов, модифицированных мочевинными фрагментами. Следует отметить, что синтез подобных азотсодержащих дибензоксантенов в литературе представлен крайне ограниченным числом примеров.
В результате дальнейших исследований было обнаружено, что использование в этой реакции других фенолов приводит, в зависимости от их строения, к производным диарилметана либо макроциклическим полифенолам – каликс[4]резорцинам, модифицированным мочевинными фрагментами. Наиболее интересным представляется тот факт, что в этом случае в реакции электрофильного замещения роль уходящей группы играет нафтильный фрагмент. Следует также отметить, что эти соединения не могут быть получены классическим способом - непосредственно взаимодействием производных резорцина с соответствующими ацеталями, поскольку эта реакция, как нами было показано, приводит к образованию производных пирролидина - бис(пирролидин-1-карбоксамидов).
Авторский коллектив: д.х.н., проф. Бурилов А.Р., к.х.н. Газизов А.С., Смолобочкин А.В., к.х.н. Воронина Ю.К., д.х.н., проф. Пудовик М.А.
Публикации:
• Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Вагапова Л.И., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)мочевины с резорцинами. Синтез новых 2-арилпирролидинов. // Изв. АН. Сер. хим. -2014.- № 1. -С. 284–285.
• Газизов А.С., Смолобочкин А.В., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Взаимодействие 2,7-нафталиндиола с γ-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов. // ЖОХ. -2014. -Т. 84. -С. 1656–1659.
• Газизов А.С., Смолобочкин А.В., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Взаимодействие 2-нафтола с гамма-уреидоацеталями. Новый метод синтеза 2-арилпирролидинов. // ХГС. -2014. -№ 5. -С. 769–776.
• Gazizov А.S., Smolobochkin А.V., Voronina J.К., Burilov А.R., Pudovik М.А. New method of synthesis of 2-arylpyrrolidines: reaction of resorcinol and its derivatives with г-ureidoacetals. –ARKIVOC. -2014. -Vol. IV. -P. 319–327.
• Смолобочкин А.В., Газизов А. С., Бурилов А. Р., Пудовик М. А. Реакция фенолов с г-уреидоацеталями–новый метод синтеза 2-арилпирролидинов. // Материалы VI Молодёжной конференции ИОХ РАН, Москва, Россия, 16-17 апреля 2014. -С. 46–47.
• Газизов А.С., Харитонова Н.И., Смолобочкин А.В., Хакимов М.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Реакция фенолов с азотсодержащими ацеталями. Синтез полифенольных и гетероциклических соединений. // Материалы Уральского научного форума «Современные проблемы органической химии», Екатеринбург, Россия, 8-12 июня 2014. -С.68.
• Смолобочкин А.В., Газизов А. С., Бурилов А. Р., Пудовик М. А. Взаимодействие фенолов с г-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов. // Материалы Уральского научного форума «Современные проблемы органической химии», Екатеринбург, Россия, 8-12 июня 2014. -С. 88.
6. Найден новый хемоселективный способ генерирования кетокарбенов in situ из циклических дикарбонильных соединений под действием триамидов фосфористой кислоты, лежащий в основе синтеза биологически активных производных изоиндиго и метанофуллеренов с широкой вариацией заместителей у атома азота.
Аннотация. Предложен мягкий и почти количественный способ генерирования кетокарбенов по реакции гетероциклических дикарбонильных соединений с триамидофосфитами. На основе найденного способа разработан высокоэффективный, атом-экономичный метод синтеза производных изоиндиго (более 50 примеров) и бипирролилиденов – синтетических аналогов природных хромофорных систем. Показано, что природа заместителей при атоме Р(III) оказывает существенное влияние на направление взаимодействия с изатинами: включение атома фосфора в пятичлен-ный цикл бензодиоксафосфола приводит к образованию спирофосфорана с высокой стереоселективностью, использование гексаметилтриамидофосфита приводит к образованию новых диспиро(оксиндолил)оксиранов также с высокой стереоселективностью. Постепенная замена диэтиламинных групп при фосфоре на этоксильные приводит к увеличению вклада образования эпоксида и фосфорана. Исследования химических свойств производных изоиндиго позволило открыть новую реакцию восстановления сопряженной С=С связи под действием гидрата гидразина с образованием трудноднодоступных 1-замещенных оксиндолов. При проведении реакции производных изатина с триамидофосфитами в присутствии фуллерена С60 удалось перехватить образующийся карбен с образованием метанофуллеренов, которые впоследствии были использованы в качестве акцепторных компонент органических солнечных элементов. Предложенные индолинон-содержащие метанофуллерены могут конкурировать со стандартной системой P3HT/PCBM. Создание и испытание солнечных элементов на основе синтезированных метанофуллеренов проведены на базе Международного лазерного центра МГУ им. М.В.Ломоносова.
Авторский коллектив: д.х.н., проф., чл.-корр. РАН Миронов В.Ф., к.х.н. Богданов А.В., к.х.н. Мусин Л.И., к.х.н. Криволапов Д.Б., к.х.н. Мусин Р.З., д.х.н., проф. Литвинов И.А., д.х.н., доц. Романова И.П., к.х.н. Шайхутдинова Г.Р., к.х.н. Юсупова Г.Г., к.х.н. Паширова Т.Н., д.х.н., проф. Захарова Л.Я., к.х.н. Добрынин А.Б., д.х.н. Латыпов Ш.К., д.х.н. Яхваров Д.Г., д.х.н., проф., акад. РАН Синяшин О.Г..
Публикации:
• Bogdanov A.V., Petrova A.V., Krivolapov D.B., Mironov V.F.. An atypical easy reductive cleavage of the conjugated C=C bond in 1,1′-disubstituted isoindigos under the action of aqueous hydrazine hydrate. // Tetrahedron Lett. -2014. –Vol. 55. –No. 49. –P. 6615-6618.
• Romanova I.P., Bogdanov A.V., Izdelieva I.A., Trukhanov V.A., Shaikhutdinova G.R., Yakhvarov D.G., Latypov Sh.K., Mironov V.F., Dyakov V.A., Golovnin I.V., Paraschuk D.Yu., Sinyashin O.G.. Novel indolin-2-one-substituted methanofullerenes bearing long n-alkyl chains: synthesis and application in bulk-heterojunction solar cells. // Beilstein J. Org. Chem. -2014. -Vol. 10. -P. 1121–1128.
• Musin L.I., Bogdanov A.V., A.V.Il’in A.V., Mironov V.F.. Novel 1-aminomethylisatins: peculiarities of the synthesis and reaction with tris(diethylamino)phosphine. // J. Heterocyclic Chem. -2014. -Vol. 51. -P. 1027-1030.
• Богданов А.В., Миронов В.Ф., Синяшин О.Г.. Новые ω-бромацилизатины и изоиндиго на их основе. // ЖОрХ. -2014. -Т. 50. -Вып. 6. -С. 921-922.
• Мусин Л.И., Богданов А.В., Миронов В.Ф.. 1-п-Толил-5-фенилпиррол-2,3-дион в реакции с трис(диэтиламино)фосфином. Новый способ синтеза производных 3,3’-бипирролилиден-2,2’-диона. // ЖОрХ. -2014. -Т. 50. -Вып. 7. -С. 1073-1074.
• Bogdanov A.V., Pashirova T.N., Musin L.I., Krivolapov D.B., Zakharova L.Ya., Mironov V.F., Konovalov A.I.. Novel isoindigo derivatives bearing long-chain n-alkyl substituents: synthesis and self-assemble behaviour. // ChemPhysLett. -2014. -Vol. 594. -P. 69-73.
• Мусин Л.И., Богданов А.В., Криволапов Д.Б., Литвинов И.А., Миронов В.Ф.. О влиянии заместителя при атоме фосфора на направление взаимодействия амидофосфитов с 1-алкилизатинами. // ЖОрХ. -2014. Т. 50. Вып. 6. С. 839-845.
• Bogdanov A.V., Yusupova G.G., Romanova I.P., Latypov Sh.K., Krivolapov D.B., Mironov V.F., Sinyashin O.G.. A convenient deoxygenation-dimerization-[1+2]-cycloaddition synthetic sequence from ω-bromoalkylisatins to indolin-2-one-methanofullerenes bearing isoindigo moiety. // Synthesis. -2013. No. 45. P. 668-672.
• Bogdanov A.V., Bukharov S.V.,.Oludina Yu.N, Musin L.I., Nugumanova G.N., Syakaev V.V., Mironov V.F.. A catalyst-free and easy nucleophilic addition of certain isatins to sterically hindered 2,6-di-tert-butyl-4-methylenecyclohexa-2,5-dienone. // Arkivoc. -2013. -iii. P. 424-435.
• Romanova I.P., Bogdanov A.V., Mironov V.F., Shaikhutdinova G.R., Larionova O.A., Latypov Sh.K., Balandina A.A., Yakhvarov D.G., Gubaidullin A.T., Saifina A.F., Sinyashin O.G.. Deoxygenation of some a-dicarbonyl compounds by tris(diethylamino)phosphine in the presence of fullerene C60. // J. Org. Chem. -2011. -Vol. 76. -No. 8. -P. 2548-2557.
• Bogdanov A.V., Mironov V.F., Musin L.I., Musin R.Z.. Facile synthesis of 1,1’-dialkylisoindigos through deoxygenation reaction of isatins and tris(diethylamino)phosphine. // Synthesis. -2010. -№ 19. -Р. 3268-3270.
7. Разработана стратегия контроля самоорганизации и функциональной активности каликс[4]резорцинов и кавитандов на их основе, способных выступать в качестве систем доставки лекарственных средств, позволяющая в широком диапазоне регулировать поверхностную активность, солюбилизацию лекарственных препаратов, а также каталитический эффект систем путем варьирования длины алкильных заместителей на нижнем ободе, природы растворителя, противоиона и соотношения каликс[4]резорцин-со-ПАВ. В отличие от классических ПАВ для каликс[4]резорцинов найдена пороговая длина алкильного радикала (R=С5H11), соответствующая смене модели ассоциации.
Аннотация. Супрамолекулярные системы на основе амфифильных соединений относятся к наиболее эффективным системам доставки лекарственных средств. Их основные преимущества связаны с наномасштабными размерами, низким порогом агрегации, простотой получения и возможностью контролировать процесс самоорганизации и связывание/высвобождение гостей. Удобной платформой для создания наноконтейнеров являются амфифильные каликс[4]резорцины. Специфическая геометрия макроциклов, наличие молекулярной полости, возможность предорганизации функциональных групп в сочетании с динамическим характером самосборки позволяют осуществлять контроль самоорганизации и свойств формирующихся структур при помощи совокупности структурных факторов и внешних импульсов. В наших исследованиях разработаны стратегии регулирования размеров и морфологии агрегатов путем направленной гидрофобизации нижнего обода каликс[4]резорцинов и их конформационно более жестких аналогов, кавитандов. Варьирование длины алкильных заместителей на нижнем ободе позволяет контролировать размер и морфологию частиц: макроциклы с коротким алкильным «хвостом» ассоциируют по открытой модели с образованием крупных агрегатов (слои или стопки). Увеличение гидрофобности способствует формированию меньших по размеру агрегатов с высокой солюбилизирующей способностью по закрытой модели. Показано, что пороговая длина алкильного радикала, соответствующая смене модели ассоциации, приходится на пентильный заместитель на нижнем ободе. Модификация свойств наносистем может достигаться путем изменения дисперсионной среды (в случае неионных каликс[4]резорцинов) и природы противоиона (в случае ионных кавитандов). Установлено, что в водно-органической смеси замена ТГФ на ДМСО приводит к появлению поверхностной активности гидроксиэтилированных макроциклов и модификации агрегационных свойств. Усиление агрегации, инициирование морфологических перестроек везикула-мицелла, улучшение солюбилизационных характеристик происходит при замене хлорид-противоиона на более объемные ионы как неорганических (иодид), так и органических (бензоат) солей, а также при введении поверхностно-активных веществ. Варьирование перечисленных факторов позволяет в широком диапазоне регулировать функциональные свойства: поверхностную активность амфифилов, солюбилизацию лекарственных препаратов (на примере фурадонина) и спектральных зондов, а также каталитический эффект супрамолекулярных систем в реакциях разложения экотоксикантов.
Авторский коллектив: д.х.н., проф. Захарова Л.Я., к.х.н. Кашапов Р.Р., к.х.н. Паширова Т.Н., Султанова Э.Д., к.х.н. Жильцова Е.П., к.х.н. Зиганшина А.Ю., к.х.н. Гибадуллина Э.М., д.х.н., проф. Бурилов, А.Р., д.х.н., проф., акад. РАН Коновалов А.И.
Публикации:
1. R.R. Kashapov, S.V. Kharlamov, E.D. Sultanova, R.K.Mukhitova, Y.R. Kudryashova, L.Ya. Zakharova, A.Yu. Ziganshina, A.I. Konovalov, Controlling the size and morphology of supramolecular assemblies of viologen-resorcin[4]arene cavitands, Chemistry – A European Journal, 2014, V. 20, P. 14018–14025.
2. T.N. Pashirova, E.M. Gibadullina, A.R. Burilov, R.R. Kashapov, E.P. Zhiltsova, V.V. Syakaev, W.D. Habicher, M.H. Rümmeli, Sh.K. Latypov, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov, Amphiphilic O–functionalised calix[4]resocinarenes with tunable structural behavior, RSC Advances, 2014, V. 4, I. 20, P. 9912–9919.
3. T.N. Pashirova, A.Yu. Ziganshina, E.D. Sultanova, S.S. Lukashenko, Y.R. Kudryashova, E.P. Zhiltsova, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov, Supramolecular systems based on calix[4]resorcine with mono-, di-, and tetracationic surfactants: Synergetic structural and solubilization behavior, Colloids and Surfaces A, 2014, V. 448, P. 67–72.
4. S.V. Kharlamov, R.R. Kashapov, T.N. Pashirova, E.P. Zhiltsova, A.Yu. Ziganshina, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov, A supramolecular amphiphile based on calix[4]resorcinarene and cationic surfactant for controlled self-assembly, J. Phys.Chem. C, 2013, V. 117, I. 39, P. 20280–20288.
5. Л. Я. Захарова, А. И. Коновалов, Супрамолекулярные системы на основе катионных поверхностно-активных веществ и амфифильных макроциклов, Коллоидный журнал, 2012, №2, С. 209-221.
6. Е.П. Жильцова, Р.Р. Кашапов, Л.Я. Захарова, С.С. Лукашенко, А.П. Тимошева, Э.М. Касымова, А.Р. Каюпов, А.Р. Бурилов, Каталитическая система алкилированный полиэтиленимин – катионное поверхностно-активное вещество - каликс[4]резорцинарен – хлороформ. Кинетика и катализ, 2012, Т. 53, №2, С.241–248.
7. Е.П. Жильцова, С.С. Лукашенко, Э.М. Касымова, А.Р. Каюпов, А.Р. Бурилов, А.П. Тимошева, Л.Я. Захарова, Фосфорилирование полиэтиленимина в растворах каликс[4]резорцинарена и его смеси с поверхностно-активным веществом. Журнал общей химии, 2010, Т. 80, В. 9, С. 1423-1433.
8. А.Р. Каюпов, Э.М. Касымова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, Новые полиэфиры на каликс[4]резорциновой платформе, Журнал общей химии, 2010, Т. 80, №. 2, С. 335–336.
9. Э.М. Касымова, А.Р. Каюпов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик, В.Д. Хабихер, А.И. Коновалов, 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензол в синтезе каликс[4]резорцинов, Журнал общей химии, 2007, Т. 77, В. 8, С. 1395–1396.
Тезисы:
1. R. Kashapov, S. Kharlamov, E. Sultanova, T. Pashirova, A. Ziganshina, S. Lukashenko, E. Zhiltsova, L. Zakharova, A. Konovalov / Supramolecular Amphiphilic Systems Based on Calix[4]arene Platform for Controlled Self-Assembly // 28th Conference of the European Colloid and Interface Society, Book of Abstracts, 7-12 September, 2014, Limassol, Cyprus – P. 49.
2. T.N. Pashirova, L.N. Murtazina, E.P. Zhiltsova, S.S. Lukashenko, E.D. Sultanova, A.Yu. Ziganshina, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov / Micellization of systems based on sulfonatomethylated calix[4]resorcinarene-cationic surfactant // Book of Abstracts of IV International Conference on Colloid Chemistry and Physicochemical Mechanics, 30 June-5 July, 2013, Moscow, Russia – P. 217-218.
3. Э.М. Гибадуллина, Т.Н. Паширова, А.Р. Каюпов, Е.П. Жильцова, Л.Я. Захарова, А.Р. Бурилов, А.И. Коновалов / Влияние органических растворителей на самоассоциацию и поверхностную активность окта-2-гидроксиэтилированных каликс[4]резорцинаренов // От коллоидных систем к нанохимии. Сборник тезисов докладов I Всероссийского симпозиума по поверхностно-активным веществам, 28 июня-1 июля, 2011, Казань, Россия – С. 68.
4. E.M. Gibadullina, T.N. Pashirova, A.R. Kayupov, E.P. Zhiltsova, A.R. Burilov, L.Ya. Zakharova, W.D. Habicher, A.I. Konovalov / Self-association octa-2-ethylated calyx[4]resocinols in water-organic solvents // International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov`s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, Book of Abstracts, 18-23 September, 2011, Kazan, Russia – P. 279
5. R.R. Azmukhanova, E.M. Gibadullina, A.R. Kayupov, A.R. Burilov, M.A. Pudovik / New function-substituted octa-2-hydroxyethylated calix[4]resorcinols // International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov`s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, Book of Abstracts, September 18-23, 2011, Kazan, Russia – P. 257.
6. Э.М. Касымова, А.Р. Каюпов, Т.Н. Паширова, Т.В. Грязнова, В.Д. Хабишер, Л.Я. Захарова, Ю.Г. Будникова, А.Р. Бурилов / Новые фосфорсодержащие оксиэтилированные каликс[4]резорцины. Синтез и свойства. // Тезисы докладов International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, 2010, Miskhor, Crimea – У-25.
7. T.N. Pashirova, G.A. Gainanova, E.P. Zhiltsova, A.R. Kayupov, E.M. Kasymova, A.R. Burilov, L.Ya. Zakharova, A.I. Konovalov / Novel polyethers based on the calixarene platform. The synthesis and properties // Vth International Symposium “Supramolecular Systems in Chemistry and Biology”, Abstracts, 12-16 May, 2009, Kyiv, Ukraine – P. 103.
A.R. Kayupov, E.M. Kasymova, A.R. Burilov, W.D. Habicher, M.A. Pudovik, A.I. Konovalov / Synthesis of new water - soluble calix[4]resorcinols containing phosphoryl fragments // V-th International Symposium “Design and Synthesis of Supramolecular Architectures”, Abstracts, 12-16 October, 2009, Kazan, Russia – P. 10.
8. Найдена новая кислотно-катализируемая перегруппировка хиноксалин-2(1Н)-онов и их азааналогов в 1-пирролилбензимидазол-2-оны под действием енаминов, в том числе генерируемых in situ, протекающая через спиропропроизводные хиноксалинонов. Перегруппировка открывает эффективный путь к бигетероциклическим системам с бензимидазалоновыми фрагментами, являющимися аналогами или структурными блоками перспективных лекарственных средств широкого спектра действия.
Аннотация: Разнообразие используемых енаминов в перегруппировке хиноксалин-2(1Н)-онов и их азааналогов продемонстрировано на примере четырёх типов реакций: a) с коммерчески доступными енаминами, b) с енаминами, генерируемыми in situ из различных метиларил- и метилгетероарил- кетонов в реакциях с ацетатом аммония, c) с енаминами, генерируемыми in situ при разложении азидов, d) с енаминами, входящими в состав новой гетероциклической системы endo- и exo- циклическими фрагментами. Показано, что в независимости от способа генерирования енаминов в растворе уксусной кислоты производные хиноксалинонов 1, 5 и 7 практически с количественными выходами превращаются в би-, три- и тетра- гетероциклические соединения с пирролилбензимидазол-2-оновой системой в составе.
Пиррольное кольцо пирролилбензимидазол-2-оновой системы в соединениях 6 и 9 является связующим звеном соответственно двух и четырёх фрагментов, в соединении 9 входит в состав пирроло[1,2-a]хиноксалиноновой системы.
Важно отметить, что в отличие от открытой ранее в нашей лаборатории перегруппировки хиноксалин-2(1Н)-онов (Hassner, A.; Namboothiri, I. Organic Syntheses Based on Name Reactions, 3th ed.; Elsevier: Amsterdam, 2012, pp 299-300), происходящей с разрывом связи С3-N4 с образованием гетарилбензимидазолов (TYPE I), представленная здесь новая перегруппировка происходит с разрывом связи С2-С3 с образованием гетарилбензимидазолонов (TYPE II).
Аннотация: Бензимидазолоны – важный класс соединений, проявляющий разнообразные биологические свойства. Среди них обнаружены соединения, являющиеся селективными антагонистами рецептора вазопрессина 1α, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы HIV-1, антагонистами рецептора CGRP, ингибиторами p38 MAP киназы, ингибиторами респираторно-синцитиального вируса, антагонистами рецептора прогестерона. Они также находят применение в качестве красителей и в составе солнечных батарей. В связи с широким спектром практического применения производных бензимидазолонов в настоящее время уделяется большое внимание разработке новых эффективных методов получения соединений этого класса. Большинство известных методов синтеза основано на использовании 1,2-диаминобензолов, которые циклизуются в бензимидазолоны под действием фосгена, трифосгена или карбонилдиимидазола. С целью избежания использования этих токсичных реагентов и жёстких условий проведения реакций были разработаны альтернативные металлокатализируемые методы синтеза подобных структур (Org. Lett. 2006, 8, 3311; Tetrahedron 2008, 64, 7283). В этих реакциях образование циклической гетеросистемы происходит либо вследствие металло-катализируемого N-арилирования, либо присоединения аммиака к 2-йодоацетанилиду с последующей кислотнокатализируемой циклизацией при повышенной температуре (>80 °C) и микроволновом облучении. Нами найдена эффективная стратегия синтеза N-пирролилбензимидазол-2-онов, реализуемая через новую “хиноксалин-2(1Н)-он-бензимидазол-2-оновую” перегруппировку, базирующаяся на доступных 3-ароил(алканоил)хиноксалин-2(1Н)-онах и их азааналогах с использованием разнообразных енаминов. Этот метод является простым, эффективным, не требующим использования металлокатализаторов способом получения замещенных пирролобензимидазол-2-онов и их азааналогов (N-пирролил-1Н-имидазо-[5,4-b]- и N-пирролил-1Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2(3Н)-онов) с высокими выходами.
Авторский коллектив: д.х.н., проф., Мамедов В.А. (рук.), к.х.н. Жукова Н.А., Бесчастнова Т.Н., к.х.н. Ризванов И.Х., к.х.н. Сякаев В.В., д.х.н. Латыпов Ш.К.
Публикации:
1. Mamedov V.A., Zhukova N.A., Sykaev V.V., Gubaidullin A.T., Beschastnova T.N., Adgamova D.I., Samigullina A.I., Latypov Sh.K. A new facile, efficient synthesis and structure peculiarity of quinoxaline derivatives with two benzimidazole fragments // Tetrahedron. – 2013. – Vol.69. – P.1403.
Mamedov V.A., Zhukova N.A., Zamaletdinova A.I., Beschastnova T.N., Kadyrova M.S., Rizvanov I. Kh., Syakaev V.V., Latypov Sh.K. Reaction for the Synthesis of Benzimidazol-2-ones, Imidazo[5,4-b]-, and Imidazo[4,5-c]pyridin-2-ones via the Rearrangement of Quinoxalin-2-ones and Their Aza Analogues when Exposed to Enamines // J. Org. Chem. – 2014. – Vol.79. – P.916